La sindrome cardiofaciocutanea (CFC) mostra un’ampia variabilità fenotipica. Polidramnios è spesso riportato. Neonati presenti alla nascita con relativa macrocefalia, collo corto palmato e caratteristiche distintive dismorfiche craniofacciali (cioè aspetto facciale grossolano, fronte grande, orecchie basse, ptosi, downslanting degli occhi, pieghe epicantali, naso corto con ponte nasale depresso, filtro prominente, palato alto arcuato, labbro inferiore spesso). Anomalie cardiache, se presenti, non possono essere diagnosticate fino a tardi, e comprendono stenosi polmonare valvolare, comunicazione interauricolare e cardiomiopatia ipertrofica. Difficoltà di alimentazione, che portano al fallimento di prosperare, reflusso gastroesofageo (GER), vomito e costipazione appaiono spesso durante l’infanzia, ma migliorano durante l’infanzia. Il fallimento della crescita che porta alla bassa statura è a volte dovuto a una carenza di ormone della crescita. Le manifestazioni dermatologiche includono capelli radi, sottili e ricci; pelle secca, ipercheratotica e iperelastica (su braccia, gambe e viso); iperpigmentazione generale; progressivamente formando nevi; ittiosi; cheratoderma palmoplantare; macchie café au lait; linfedema; ed emangiomi. Si osservano frequentemente gravi lesioni eczematose. Ipertelorismo, strabismo, nistagmo, ipoplasia del nervo ottico e astigmatismo possono portare a una diminuzione della vista e dell’acuità. È stata riportata anche otite media ricorrente. Anomalie neurologiche (ipotonia, difficoltà di apprendimento e ritardo dello sviluppo (motore e discorso, principalmente)) sono osservate in tutti i bambini. Nel 50% dei casi possono essere presenti anche convulsioni.