Abstract
CD147 è ampiamente espresso integrale plasma glicoproteina di membrana ed è stato coinvolto in una varietà di attività fisiologiche e patologiche in combinazione con diversi partner, tra cui cyclophilins, caveolina-1, monocarboxylate trasportatori e le integrine. Dati recenti dimostrano che sia il CyPA che il CD147 contribuiscono in modo significativo all’infiammazione renale, alla lesione renale acuta, alla fibrosi renale e al carcinoma a cellule renali. Qui esaminiamo l’attuale comprensione della ciclofila A e dell’espressione e delle funzioni CD147 nelle malattie renali e potenziali implicazioni per il trattamento delle malattie renali.
1. Introduzione
CD147 è una glicoproteina transmembrana integrale distribuita in modo ubiquitario appartenente alla superfamiglia delle immunoglobuline (Ig). Ed è stato implicato in una serie di effetti fisiologici e patologici attraverso l’interazione con diversi partner leganti come le ciclofile (CyPs), caveolin-1, trasportatori monocarbossilati, integrine e E-selectina . Ad oggi, molti studi hanno dimostrato che CD147 ha preso parte alla regolazione della reattività dei linfociti, metastasi del carcinoma, induzione del trasportatore monocarbossilato (MCT), risposta infiammatoria e spermatogenesi . Tra questi partner, le ciclofile, in particolare la ciclofila A (CyPA), potrebbero essere studiate più frequentemente negli ultimi anni. Il CyPA è una proteina ubiquitamente distribuita che appartiene alla famiglia delle immunofile che condividono l’attività della peptidil-prolil cis-trans isomerasi . La ricerca attuale ha fornito prove convincenti per identificare la funzione chiave del CyPA in diverse malattie umane come infezioni virali, malattie cardiovascolari, cancro, artrite reumatoide, sepsi e asma . L’espressione di CD147 sulle cellule tubulari renali è stata riportata per la prima volta nei polli e nei conigli. Nel 2009, Shimada et al. inizialmente osservato che CD147 è stato diffusamente espresso nelle cellule epiteliali tubulari prossimali e distali della maggior parte dei pazienti e adulti sani, ma non è stato rilevato nei glomeruli . Al giorno d’oggi, un crescente corpo di ricerca ha suggerito il coinvolgimento di CyPA e CD147 nei processi chiave delle patologie renali. L’obiettivo di questo documento è quello di rivedere le attuali conoscenze di CyPA e CD147 per quanto riguarda i potenziali ruoli nelle malattie renali per offrire nuove strategie terapeutiche.
2. Espressione e funzione di CyPA
I CyPs sono una famiglia di proteine ubiquitosamente distribuite che sono evolutivamente ben conservate ed esistono in tutte le cellule degli organismi sia nei procarioti che negli eucarioti . I CYPS umani contengono 16 membri della famiglia che sono strutturalmente diversi e localizzati sia intracellulari che extracellulari . Tra questi membri della famiglia, CyPA che è una proteina principalmente intracellulare e il numero fondatore di CyPs è espresso abbondantemente in tutti i tipi di cellule di mammifero. Il CyPA in primo luogo è stato purificato dai timociti bovini nel 1984 e confermato come ricevitore intracellulare primario della ciclosporina A della droga immunosoppressiva (CsA) . Tra questi noti CyPs umani, CyPA come proteina di pulizia è il membro citosolico più abbondante, che rappresenta ~0.1–0.6% del proteoma intracellulare completo . Il gene CyPA è localizzato nella regione 7p11 .2-p13. La struttura del CyPA umano contiene otto fili di fogli β antiparalleli in un barile β appiattito con due eliche che coprono la parte superiore e inferiore . Sebbene il CyPA si trovi principalmente intracellulare, può essere secreto nell’ambiente extracellulare in vari tipi di cellule a causa di stimoli infiammatori come infezione, ipossia e stress ossidativo . Il meccanismo concreto del rilascio di CyPA in queste cellule presumibilmente potrebbe essere associato all’acetilazione di CyPA . Inoltre, il CyPA acetilato sembra svolgere un ruolo infiammatorio più significativo rispetto al CyPA non modificato nelle cellule muscolari lisce vascolari . La forma secreta di CyPA nota come fattore autocrino / paracrino può mediare la comunicazione del segnale intercellulare ed è identificata come un potente chemoattrattante per monociti , neutrofili , eosinofili e cellule T in vitro. Allo stato attuale, alcune ricerche hanno confermato CD147 come recettore di superficie per il CyPA extracellulare . L’attività chemiotattica del CyPA è mediata, in parte, attraverso il legame con il recettore CD147 . Inoltre, simili ad altri cyclophilins, CyPA possiede un’attività peptidil-prolil cis-trans isomerasi che catalizza l’isomerizzazione dei legami peptidici dalla forma trans cis uno a residui di prolina per richiedere il ripiegamento delle proteine e può giocare un ruolo cruciale in molte condizioni biologiche tra cui il ripiegamento delle proteine, il traffico, il montaggio, l’attivazione delle cellule T, e la segnalazione delle cellule . Il CyPA si riferisce a un insieme diverso di proteine conosciute come chaperoni molecolari dovuto la sua localizzazione cellulare, proprietà enzimatiche e ruolo nel ripiegamento della proteina . L’aumento dei livelli di CyPA extracellulare solubile può essere rilevato in pazienti con risposte infiammatorie come nel siero di pazienti con sepsi , nei fluidi nasali di pazienti con asma e nel plasma di pazienti con malattia coronarica . Alcuni studi con proteine mutanti del CyPA dimostrano che il CyPA può indurre la chemiotassi dei leucociti e la segnalazione attraverso due vie distinte: l’attività della PPIasi e il legame extracellulare con CD147 . Alcune ricerche con NMR hanno dimostrato che CyPA catalizza in modo efficiente prolyl cis-trans isomerizzazione della proteina adattatore di segnalazione cellulare Crk, proteina capside HIV-1 e interleuchina-2 tirosina chinasi e quindi modula le loro funzioni . Le funzioni dettagliate del CyPA in vari tipi di cellule sono necessarie per essere ulteriormente studiate. Inoltre, il CyPA è stato segnalato per essere implicato nella differenziazione epiteliale renale attraverso la via di polimerizzazione di hensin. Hensin, che è un multidominio, multifunzionale 230-kDa proteina della matrice extracellulare, è un ortolog coniglio del gene umano DMBT1 ed è coinvolto nella modulazione della differenziazione epiteliale, difesa immunità innata, e tumorigenesi . L’espressione di Hensin nella maggior parte degli epiteli viene rilevata in varie forme alternativamente impiombate. Peng et al. ha osservato che la ciclosporina A, l’inibitore del CyPA, modula l’assemblaggio della matrice extracellulare di hensin e la differenziazione delle cellule epiteliali renali sopprimendo l’attività della PPIasi del CyPA e quindi ha dimostrato per la prima volta un impatto diretto dell’attività della PPIasi mediata dal CyPA sulla differenziazione epiteliale renale. I risultati suggeriscono che l’attività di PPIase di CyPA potrebbe regolare la differenziazione epiteliale del rene tramite la polimerizzazione di hensin.
Il CyPA è stato segnalato come una via di segnalazione proinfiammatoria cruciale nei monociti . Wei et al. illustrato che la stimolazione del CyPA ha attivato le vie di segnalazione Akt e NF-kB e quindi ha elevato l’espressione della proteina antiapoptotica Bcl-2 nelle cellule endoteliali . Hanno anche osservato che il trattamento CyPA ha attivato NF-kB tramite la via ERK1 / 2 nella linea cellulare monocitica umana THP-1 . Diversi studi hanno dimostrato che il CyPA secreto potrebbe legarsi e attivare il recettore della superficie cellulare CD147 e quindi provocare un aumento della segnalazione ERK e Akt . Pertanto, ad oggi, le principali vie di segnalazione associate a CyPA / CD147 includono Akt, ERK1 / 2, MAPK e NF-kB.
3. Espressione e funzione di CD147
CD147 è una proteina transmembrana altamente glicosilata appartenente alla superfamiglia delle immunoglobuline ed è codificata nell’uomo da un gene localizzato a 19p13 .3. E il locus umano del gene CD147 ha 10 esoni . Quattro varianti della giuntura, denominate CD147-1, CD147-2, CD147-3 e CD147-4, sono trascritte dal gene umano CD147 sulla base dei dati nel database del gene Entrez. Tra queste isoforme, CD147-2 è la variante più abbondantemente espressa e ampiamente distribuita di CD147 e, pertanto, questa forma è designata come CD147. CD147 è ampiamente distribuito a vari livelli sulla superficie di vari tipi di cellule, tra cui cellule ematopoietiche, cellule epiteliali, cellule endoteliali, cellule immunitarie, cellule muscolari lisce e cellule tumorali . Ha nomi diversi in diverse specie come ratti e polli (HT7 neurothelin e antigene 5A11) (antigene OX-47 e CE9), umani e topi (gp42 e basigin). CD147 è stato recentemente descritto per indurre la produzione di diverse metalloproteinasi a matrice (MMPs), portando alla sua ridenominazione in EMMPRIN per “induttore di metalloproteinasi a matrice extracellulare” . CD147 è stato dimostrato di avere la struttura Galß1 → 4 (Fuca1 → 3) GlcNAc, che è chiamata la struttura di Lewis X. Nell’uomo, questa proteina è stata descritta per la prima volta da Biswas e colleghi come un fattore stimolante la collagenasi derivato dalle cellule tumorali chiamato TCSF prodotto da cellule tumorali che stimola la produzione di una collagenasi (matrice metalloproteinasi tipo 1, MMP-1) dai fibroblasti . La proteina CD147 con origini diverse da cellule e tessuti umani è stata identificata da vari laboratori diversi ed è stata nominata come induttore di metalloproteinasi a matrice extracellulare (EMMPRIN) , HAb18G o antigene M6 . La proteina umana CD147 è composta da 269 aminoacidi, che costituiscono un dominio extracellulare contenente 206 aa, un dominio transmembrana contenente 24 aa e un dominio citoplasmatico contenente 39 aa . Il dominio transmembrana contiene una cerniera di leucina e un residuo carico (acido glutammico). Il dominio extracellulare ha tre siti di glicosilazione N-linked, che offrono siti di attacco a zuccheri altamente ramificati, e la glicosilazione di questi siti varia nel diverso organo. Le differenze di questa glicosilazione possono provocare una varietà di ruoli fisiologici di CD147.
A nostra conoscenza, CD147 esercita vari ruoli attraverso l’interazione con diversi ligandi. Yurchenko et al. sono stati i primi a confermare CD147 come principale recettore di segnalazione per le ciclofile extracellulari . Un gran numero di evidenze hanno anche identificato CD147 come il principale recettore di superficie cellulare per l’introduzione di segnali Cyps nelle cellule bersaglio . I partner vincolanti CD147 non sono ancora completamente noti e il numero è destinato a crescere in futuro. Attualmente, oltre a quanto sopra menzionato, i partner di legame CD147 includono ciclofile, caveolin-1, trasportatori monocarbossilati (MCT-1,3,4), integrine , E-selectina, S100A9, CD98, CD44 e CD147 stesso (Figura 1). È stato dimostrato che il dominio extracellulare di CD147 interagisce con caveolin-1, ciclofile, integrina β1 e CD147 stesso, e il dominio transmembrana è associato a CD43, MCT e syndecan . I ligandi compreso caveolin-1 ed E-selectin sono introdotti semplicemente come segue.
3.1. E-Selectin
La E-selectin (selectin endoteliale), una molecola di adesione, è una della famiglia della selectina con i ruoli ben caratterizzati nell’homing dei leucociti . È espresso tipicamente dall’endotelio ai siti di lesione o di stimolazione infiammatoria. Kato et al. osservato in topi con ischemia renale / lesione da riperfusione che i neutrofili CD147 – / – hanno mostrato meno legame con E-selectina. E hanno anche scoperto per iniezione di neutrofili marcati nei topi che i neutrofili CD147−/− erano meno facilmente reclutati nel rene rispetto a quelli Bsg+/+. Questi risultati suggeriscono che CD147 è anche un ligando fisiologico per l’E-selectina e svolge un effetto indispensabile sull’adesione alle cellule endoteliali vascolari nel danno renale causato da ischemia / riperfusione. L’effetto potrebbe essere associato con sialyl Lewis X nella struttura di CD147 come un motivo di riconoscimento minimo per E-selectin. Oltre a CD147, sono stati identificati tre ligandi rappresentativi di E-selectina sui neutrofili, tra cui P-selectina glicoproteina ligand-1 (PSGL-1), E-selectina ligand-1 e CD44 .
3.2. Caveolin-1
Caveolin-1 è un modulatore fondamentale della segnalazione caveolae-dipendente e un componente principale della membrana plasmatica caveolae . Caveolin-1 è stato dimostrato di interagire direttamente con CD147 . Tang e Hemler hanno osservato che caveolin-1 potrebbe impedire la formazione di CD147 per ridurre la produzione di MMP e presumere che CD147 potrebbe essere regolato negativamente da caveolin-1. Al contrario, vi è evidenza che la sovraespressione di caveolin-1 potrebbe causare un aumento della forma altamente glicosilata di CD147 e facilitare l’invasione cellulare inducendo la produzione di MMP nelle linee cellulari dell’epatocarcinoma murino .
La sovraregolazione del CD147 è stata coinvolta nella patogenesi di una serie di malattie, come asma , infiammazione polmonare , artrite reumatoide , malattia coronarica e tumori . Elevati livelli di CD147 sono stati osservati anche in un gran numero di tumori maligni e sono stati trovati associati allo sviluppo e alla progressione del tumore in condizioni sperimentali e cliniche. CD147 richiede anche l’infezione virale e l’invasione di alcuni microrganismi nelle cellule ospiti . Inoltre, un crescente corpo di prove suggerisce che CD147 svolge varie funzioni in entrambe le forme legate alla membrana e solubili . Le vie di segnalazione tramite CD147 comprendono l’attivazione di PI3-chinasi, ERK1 / 2, MAPK e del fattore nucleare kappa B in modo dipendente dalla cellula .
Allo stato attuale, i meccanismi molecolari precisi dell’interazione CyPA/CD147 non sono ancora stati illuminati in dettaglio. Yurchenko et al. si presume che l’attività enzimatica del CyPA sia necessaria per la segnalazione mediata da CD147 sulla base degli esperimenti con mutanti del CyPA senza attività PPIasi . Inoltre, Seizer et al. dimostrato che il sito di legame CD147 del CyPA si sovrappone al sito attivo della PPIasi . È importante sottolineare che hanno anche scoperto che i mutanti del CyPA, con un sito di legame CD147 conservato e senza attività enzimatica, producevano ancora un forte effetto chemiotattico, suggerendo che l’attività chemiotattica del CyPA potesse essere direttamente mediata tramite il legame con CD147 .
Inoltre, la carenza di CD147, la carenza di CyPA o l’anticorpo monoclonale anti-CD147 sono stati trovati per ridurre sostanzialmente la dimensione dell’infarto a 24 ore e 7 giorni nell’infarto miocardico acuto dopo ischemia / riperfusione . I risultati potrebbero essere associati a un ridotto reclutamento di monociti e neutrofili. Inoltre, coerentemente con lo studio precedente , il trattamento con una combinazione di anti-CyPA e anti-CD147 non ha creato un migliore effetto protettivo rispetto ai singoli trattamenti , suggerendo che anti-CD147 e anti-CyPA potrebbero agire sulla stessa interazione ciclofila-CD147.
4. CD147 e CyPA nel carcinoma a cellule renali
Diversi studi su CD147 nei tessuti tumorali hanno dimostrato che l’espressione sovraregolata è associata a comportamento clinicamente aggressivo e prognosi infausta in una varietà di tipi di cancro . Il carcinoma a cellule renali (RCC) che rappresenta la malignità più comune dei reni riscontrata negli adulti costituisce il 2-3% di tutti i tumori maligni negli adulti . In diversi anni, le funzioni di CD147 in RCC sono state valutate utilizzando molti metodi sperimentali. Nel 2006, Tsai et al. inizialmente dimostrato che CD147 e MMP-9 sono stati sovraespressi nei carcinomi a cellule renali da immunoistochimica e upregulation di CD147 nelle cellule tumorali è stato associato con prognosi infausta dei pazienti con carcinoma a cellule renali clear cell (CRCC) . Inoltre, hanno anche scoperto che livelli di espressione più elevati di CD147 erano correlati con una maggiore stadiazione T e una classificazione nucleare in CRCC. Tsai et al. dimostrato che la sovraespressione di CD147 e fascin in RCC è correlata positivamente con gli stadi clinici avanzati e il tempo di sopravvivenza e gli immunoscori CD147 più alti sono correlati positivamente con fascin in RCC . Così hanno ipotizzato che l’anticorpo anti-CD147 potrebbe essere efficace nell’inibire la crescita tumorale e lo sviluppo di RCC multiresistente. Ma non hanno testato l’ipotesi. Più tardi, Liang et al. ha riferito che CD147 e VEGF erano sovraespressi nella maggior parte dei pazienti con RCC avanzato, ed entrambi erano significativamente correlati con lo stadio TNM e la prognosi di RCC avanzato . Inoltre, hanno confermato che le espressioni congiunte di CD147 – / VEGF – e CD147 + / VEGF + erano indicatori prognostici indipendenti di RCC avanzato (entrambi ). Nel 2013, Sato et al. in vitro e in vivo si è osservato che la riduzione della regolazione del CD147 da parte di siRNA ha determinato una diminuzione dell’espressione di VEGF e bFGF, della proliferazione cellulare e del potenziale invasivo, e una sovraespressione del CD147 è stata osservata in pazienti che hanno ricevuto la terapia con sunitinib e in cellule 786-O resistenti a sunitinib . Sulla base degli studi di cui sopra, potremmo trarre conclusioni che CD147 potrebbe svolgere un ruolo importante nella progressione di RCC avanzato e CD147 potrebbe essere un nuovo obiettivo per il trattamento di RCC.
Tra i membri della famiglia del CyPs, il CyPA ha dimostrato per la prima volta di essere sovraespresso nei tumori, come il carcinoma pancreatico e il carcinoma mammario . CyPA in cancer biology interagisce con CD147, che è stato confermato per la prima volta nel cancro del pancreas umano nel 2006 . Yurchenko et al. ha dimostrato che il CyPA regolava l’espressione della superficie cellulare di CD147 attraverso il dominio transmembrana di CD147 , facilitando così la proliferazione delle cellule tumorali pancreatiche. La sovraespressione del CyPA in molti tipi di tumori è strettamente correlata allo sviluppo del tumore, alla trasformazione maligna, alla proliferazione, all’apoptosi e alle metastasi . Si ipotizza che il CyPA possa esercitare ruoli chiave nello sviluppo e nella prognosi dell’RCC e potrebbe essere un nuovo obiettivo terapeutico per l’RCC. Tuttavia, la ricerca di cui sopra sul CyPA e sul meccanismo molecolare di CD147 è data meno preoccupazione. Pertanto, sono necessarie ulteriori ricerche per identificare la funzione del CypA e il meccanismo molecolare del CD147 e/o del CypA nel carcinoma a cellule renali.
5. CD147 e CyPA nella lesione renale acuta
La lesione renale acuta (AKI) è stata stimata per rappresentare l ‘ 1~2% dei pazienti ricoverati in ospedale e la prevalenza è superiore al 40% al momento del ricovero nell’unità di terapia intensiva . E la mortalità nei pazienti in terapia intensiva con insufficienza AKI e multiorgano è stata riportata superiore al 50%. Il meccanismo di AKI rimane poco chiaro. Nel 2009, Dear e i suoi colleghi hanno dimostrato nella legatura cecale e nella puntura (CLP) la disfunzione d’organo indotta dalla differenza elettroforesi su gel (DIGE) che le ciclofile, incluso il CyPA, aumentavano in abbondanza dopo CLP e la disfunzione renale indotta da sepsi era significativamente attenuata dopo che CD147, il recettore per il CyPA, era inibito dall’anticorpo anti-CD147 per via intraperitoneale. Inoltre, la concentrazione sierica di TNF-α, IL-6 e IL-10 24 ore dopo la CLP è diminuita significativamente, il che ha suggerito che l’iniezione di anticorpi anti-CD147 ha ridotto significativamente la produzione di citochine pro – e anti-infiammatorie. Pertanto, gli autori hanno concluso che l’anti-CD147 potrebbe prevenire l’AKI e CD147 sembrerebbe essere un nuovo obiettivo per l’AKI indotta dalla sepsi, che è coerente con la nozione di Kato et al. . I topi gene-carenti CD147 inoltre hanno mostrato meno lesione tubulare impedendo la migrazione dei neutrofili dopo ischemia renale / riperfusione che è uno dei meccanismi principali di AKI .
A nostra conoscenza, il consumo di energia potrebbe essere associato ad AKI . Recentemente, la carenza di CD147 è trovata per indurre la deplezione di ATP in AKI causata da ischemia ed il risultato colto primario di Bsg – / – TECs nella deplezione di ATP dall’ipossia . Questi risultati implicano che CD147 potrebbe partecipare al ciclo del metabolismo del lattato attraverso l’interazione con MCT, che è una delle funzioni di CD147 in AKI.
Diversi studi hanno dimostrato che la ciclofila extracellulare esercita un effetto proinfiammatorio tramite gli anticorpi CD147 e anti-CD147 sono antinfiammatori (Figura 2) . La rilevanza fisiopatologica dell’interazione CyPA-CD147 per i processi infiammatori è stata studiata in un certo numero di modelli animali. La ricerca sui macrofagi sinoviali dei pazienti affetti da artrite reumatoide ha osservato che l’espressione di CyPA e CD147 è stata rilevata e la stimolazione di CD147 ha indotto la produzione di MMP-9 e citochine proinfiammatorie e ha promosso la migrazione cellulare nei macrofagi. Di conseguenza, il blocco dell’interazione tra CD147 e CyPA da parte degli anticorpi in un modello di artrite indotta da collagene ha portato a una significativa riduzione dei sintomi artritici . Tuttavia, per quanto riguarda la lesione renale ischemica, CD147 potrebbe essere una spada a doppio taglio nel processo di malattie, perché CD147 sovraregolato potrebbe causare la distruzione dei tessuti attraverso l’innalzamento della produzione di MMP e l’induzione dell’infiltrazione dei leucociti nel tessuto ischemico . Recentemente, CD147 è stato trovato per interagire con E-selectin per promuovere l’infiammazione renale nella lesione renale di riperfusione/di ischemia aumentando l’infiltrazione dei neutrofili nel tubulointerstitium , che potrebbe svolgere un ruolo cruciale nella patogenesi di insufficienza renale postischemic con il rilascio delle proteasi citotossiche e dei radicali ossigeno-derivati. Tuttavia, non c’erano differenze nell’espressione del CyPA tra topi wild-type e Bsg−/− con AKI ischemico, suggerendo che l’interazione tra CD147 e CyPA potrebbe non essere coinvolta nello sviluppo di AKI ischemico . Sono necessari ulteriori studi per comprendere appieno questa interazione.
Più recentemente, Zhu et al. supponiamo attraverso lo studio di CD147 nel carcinoma epatocellulare che più espressione di CD147 possa suscitare la risposta di citochine infiammatorie e cellule T per migliorare l’ambiente immunitario per ritardare la progressione del carcinoma epatocellulare , simile ai possibili ruoli di CD147 nella sepsi. Attualmente, il nostro team sta studiando i potenziali ruoli e meccanismi di CD147 / CyPA nella sepsi e nell’AKI indotta dalla sepsi. Gli studi in futuro si spera integreranno questi risultati nella diagnosi e / o nel trattamento della sepsi e dell’AKI indotta dalla sepsi.
6. CD147 e CyPA nella nefrite
La nefrite lupica (LN) di solito provoca una maggiore mortalità e una scarsa qualità della vita. L’accuratezza diagnostica per molti biomarcatori, come la lipocalin associata alla gelatinasi neutrofila (NGAL) e la proteina chemoattrattante monocitaria-1 (MCP-1), rimane insoddisfacente . CD147 doveva essere complicato nella patogenesi dell’LN attraverso la polarizzazione dei linfociti T. Più recentemente, è stato condotto uno studio per osservare che CD147 è stato sorprendentemente espresso in glomeruli feriti e infiltrando cellule infiammatorie senza tubuli feriti, e sia i livelli plasmatici che urinari di CD147 in pazienti con LN erano doppi di quelli di controllo patologico e controlli sani . È stato anche riportato che i livelli plasmatici di CD147 erano fortemente correlati con i livelli urinari di CD147 e i valori sierici di Cr, mentre i livelli urinari di CD147 erano marcatamente elevati rispetto a quelli plasmatici. Il CD147 plasmatico è apparso significativamente sovraespresso nel LN con grave infiammazione e correlato positivamente in modo significativo con l’attività della malattia renale, suggerendo che i livelli plasmatici di CD147 potrebbero riflettere l’attività della malattia del LN. Inoltre, la combinazione di plasma CD147 e componente C3 ha ottenuto un livello di AUC affidabile (AUC, 0,92) per stimare l’attività LN patologica e produrre una diagnosi accurata per guidare la terapia LN ideale. Per quanto riguarda il CyPA, partecipa alla risposta infiammatoria e, quindi, potrebbe essere associato all’LN.
7. CD147 e CyPA nella fibrosi renale
La fibrosi renale è l’importante determinante e predittore prognostico dell’insufficienza renale progressiva cronica, che rappresenta circa l ‘ 8-10% degli individui nei paesi sviluppati . I meccanismi cellulari precisi che promuovono la fibrosi tubulointerstiziale dopo la lesione renale acuta rimangono scarsamente eliminati . Attualmente, si ritiene che l’accumulo eccessivo di matrice extracellulare (ECM) provoca stato di fibrosi . La sintesi e la degradazione di ECM sono modulati complicatedly da TGF-β, da MMPs e da altri.
Un ampio corpo di ricerca ha dimostrato che l’infiltrazione di macrofagi nell’interstizio ferito potrebbe aumentare il prodotto delle citochine correlate alla proliferazione e all’attivazione dei fibroblasti. Come accennato in precedenza, CD147 è espresso sui macrofagi e agisce come un ligando di E-selectina. I topi con un triplo knockout di E-, P-e L-selectina indicano una significativa riduzione del reclutamento dei macrofagi dopo un intervento chirurgico unilaterale di ostruzione ureterale . I dati suggeriscono che l’espressione CD147 sui macrofagi potrebbe esercitare un ruolo cruciale nell’infiltrazione dei macrofagi nell’interstizio attraverso il legame con le selectine. Inoltre, uno studio sperimentale ha osservato sulle cellule epiteliali tubolari (TEC) che CD147 sui fibroblasti è coinvolto nell’induzione dello ialuronano, che è associato alla differenziazione dei fibroblasti in risposta a TGF-β .
È ben noto che CD147 induce la produzione di MMPs e l’espressione CD147 nei fibroblasti è aumentata da TGF-β1 per indurre la differenziazione da fibroblasto a miofibroblasto e per elevare la contrattilità cellulare nel rimodellamento dei tessuti . Pertanto, è stato proposto che CD147 potrebbe esercitare un ruolo fondamentale nella fibrosi renale. Uno studio con il modello di fibrosi epatica del topo ha riferito che il livello di espressione di CD147 è aumentato con lo sviluppo di fibrogenesis ed è diminuito durante il recupero spontaneo di fibrosi epatica . E i ricercatori hanno scoperto che l’anticorpo CD147 eserciterebbe effetti di inibizione sull’attivazione delle cellule stellate epatiche e sopprimerebbe la fibrosi epatica . Uno studio recente ha rivelato che i topi Bsg−/− nell’interstizio utilizzando un modello di ostruzione ureterale unilaterale avevano una fibrosi molto inferiore rispetto a quelli Bsg+/+ a 14 giorni dopo l’operazione e le attività MMP-2 e MMP-9 sono state soppresse nei topi Bsg−/−. Inoltre, la risposta TGF-β è stata inferiore nelle cellule epiteliali primarie Bsg – / – tubulari. I risultati sopra descritti hanno dimostrato che CD147 promuove la formazione di fibrosi renale e ha suggerito che CD147 avrebbe effetti multipli sulla promozione della fibrosi renale come la produzione di ialuronano, la regolazione di MMPs e l’infiltrazione dei macrofagi e potrebbe essere un nuovo gene target candidato per la prevenzione della fibrosi d’organo e del targeting terapeutico. In futuro, il blocco di CD147 da parte di siRNA o anticorpo anti-CD147 potrebbe essere eseguito in vivo e in vitro per verificare ulteriormente gli effetti di CD147 sulla fibrosi renale.
CyPA e CD147 sono risultati sovraregolati in pazienti con cardiomiopatia infiammatoria. I topi CyPA−/− con miocardite indotta da coxsackievirus B3 hanno dimostrato un reclutamento di cellule T e macrofagi significativamente ridotto a 8 giorni rispetto ai topi wild-type . Il trattamento con NIM811, un inibitore del CyPA, ha portato ad una riduzione più significativa della fibrosi miocardica al giorno 12. Lo studio di cui sopra illustra che il CyPA potrebbe essere coinvolto nella formazione di fibrosi miocardica. In un modello di ratto con fibrosi epatica indotta da tetracloruro di carbonio, NIM811 è stato confermato per diminuire l’espressione dell’inibitore tissutale della metalloproteinasi-1 e TGF-β . Pertanto, è ragionevole supporre che anche il CyPA abbia partecipato alla formazione della fibrosi renale.
8. Conclusione e direzioni future
Sulla base dei vari studi sopra esaminati, è chiaro nelle malattie renali che sia CD147 che CyPA hanno proprietà multifunzionali, sia indipendentemente che come un complesso interagente. L’aumento delle prove dimostra un ruolo cruciale del CD147 nelle malattie renali, tra cui il carcinoma renale e l’AKI, probabilmente attraverso la regolazione di diverse vie del segnale cellulare. Pertanto, il targeting di CyPA e CD147 sembra rappresentare una strategia promettente per il trattamento delle malattie renali. siRNA specifico targeting CD147 è uno strumento utile per silenziare CD147 gene e inibire la sua attività . Tuttavia, il metodo non era stato impiegato negli studi di cui sopra. Per illuminare particolari funzioni di CD147 / CyPA nella malattia renale, sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere meglio i meccanismi alla base di CD147 / CyPA in diverse condizioni biologiche e fisiopatologiche. Infine, sarà emozionante vedere se questi risultati potrebbero essere sfruttati terapeuticamente e portare allo sviluppo di nuovi farmaci che prevengono o forse invertono le malattie renali stabilite.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi per quanto riguarda la pubblicazione di questo documento.
Contributo degli autori
Xin Qu e Chunting Wang hanno contribuito ugualmente a questo lavoro.
Riconoscimenti
Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni dalla National Natural Science Foundation of China (no. 81372473) e China Postdoctoral Science Foundation (no. 2014M550766).
