Celiac.com 05/04/2018-È stato riconosciuto per diversi decenni che sia i bambini che gli adulti con malattia celiaca hanno una frequenza significativamente aumentata di osteoporosi e un aumento del rischio di fratture rispetto agli individui sani non celiaci di età corrispondente. Sulla base dei dati pubblicati, la prevalenza dell’osteoporosi tra i pazienti celiaci varia da un minimo di 4% a un massimo di 70%. I dati della nostra clinica indicano che la prevalenza dell’osteoporosi tra gli adulti con intolleranza al glutine e celiachia è nelle vicinanze del 30-40%.
Caratteristiche e cause dell’osteoporosi
L’osteoporosi è una malattia ossea caratterizzata dalla ridotta densità minerale ossea e dall’architettura ossea compromessa che porta ad un aumentato rischio di frattura. I tre meccanismi principali con cui si sviluppa l’osteoporosi includono una massa ossea di picco inadeguata, un eccessivo riassorbimento osseo e una formazione inadeguata di nuovo osso durante il rimodellamento.
Ad una data età, la massa ossea deriva dalla quantità di osso acquisita durante la crescita (la massa ossea di picco) meno la perdita ossea acquisita a causa di vari motivi, tra cui processi legati all’età, sindromi da malassorbimento, uso cronico di steroidi ecc. Il tasso e l’entità del guadagno di massa ossea durante gli anni puberali possono differire notevolmente da un individuo all’altro. È stato dimostrato che l’insorgenza pediatrica della celiachia e la scarsa conformità con la dieta priva di glutine durante l’infanzia riducono significativamente la massa ossea di picco.
Una delle cause principali dell’osteoporosi è un’alterazione del rimodellamento osseo dovuta allo squilibrio tra formazione ossea e riassorbimento, con una predominanza di riassorbimento che determina una riduzione della massa ossea e un aumento del rischio di fratture. La formazione del nuovo osso è facilitata da cellule specializzate, osteoblasti, che sintetizzano attivamente la matrice ossea. Il riassorbimento osseo è mediato da altre cellule specializzate, gli osteoclasti.
Uno dei principali regolatori del rimodellamento osseo è il sistema RANK/RANKL/OPG. Durante il rimodellamento osseo, le cellule del midollo osseo e gli osteoblasti producono RANKL(attivatore del recettore per il fattore nucleare kB ligando), che si lega con un recettore transmembrana del precursore dell’osteoclasto, RANK (attivatore del recettore del fattore nucleare kB), causando la loro differenziazione e attivazione. L’osteoprotegerina (OPG) si lega a RANKL prima che abbia l’opportunità di legarsi a RANK e quindi sopprime la sua capacità di aumentare il riassorbimento osseo.
Il rimodellamento osseo normale si basa sul rinnovamento permanente dello scheletro e consiste in una fase iniziale di riassorbimento osseo seguita da una fase di formazione, entrambe regolate da fattori generali (endocrini) e fattori locali (paracrini). I principali fattori endocrini includono l’ormone paratiroideo e la vitamina D, nonché gli estrogeni e, in misura minore, il testosterone, gli ormoni tiroidei, l’ormone della crescita e la leptina. I fattori locali includono varie citochine (IL-1, IL-6 e TNF-a che svolgono un ruolo) fattori di crescita chiave che regolano il processo.
Ci sono diversi fattori di rischio ben caratterizzati che contribuiscono allo sviluppo dell’osteoporosi nei pazienti celiaci. Questi includono:
1. Il malassorbimento della vitamina D e l’iperparatiroidismo secondario
L’atrofia dei villi nei pazienti celiaci riduce la superficie di assorbimento attivo e induce la steatorrea (eccesso di grasso nelle feci), che ha un effetto chelante sul calcio e sulla vitamina D, rendendo difficile il loro assorbimento. Ciò riduce i livelli della proteina di trasporto della vitamina D (calbindin e proteina calciumbinding) ed aumenta la sintesi di PTH che, a sua volta, piombo al riassorbimento dell’osso aumentato che causa l’osteoporosi.
2. Malassorbimento di vitamina K
Il malassorbimento di vitamine liposolubili inclusa la vitamina K è un risultato comune nei pazienti celiaci. Tre proteine dipendenti dalla vitamina K sono state isolate nell’osso: osteocalcina, proteina Gla della matrice (MGP) e proteina S.
L’osteocalcina è una proteina sintetizzata dagli osteoblasti. La sintesi dell’osteocalcina da parte degli osteoblasti è regolata dalla forma attiva della vitamina D-1,25-diidrossi-colecalciferolo. La capacità di legame minerale dell’osteocalcina richiede la gamma-carbossilazione dipendente dalla vitamina K di tre residui di acido glutammico.
MGP è stato trovato in osso, cartilagine e tessuti molli, compresi i vasi sanguigni. I risultati degli studi sugli animali suggeriscono MGP facilita la normale crescita ossea e lo sviluppo.
La proteina anticoagulante vitamina K-dipendente S è anche sintetizzata dagli osteoblasti, ma il suo ruolo nel metabolismo osseo non è chiaro. I bambini con deficit ereditario di proteine S soffrono di complicazioni legate all’aumento della coagulazione del sangue e alla diminuzione della densità ossea.
I dati sul ruolo della vitamina K nell’osteoporosi provengono dalle osservazioni cliniche che indicano che un uso cronico di antagonisti della vitamina K come il warfarin aumenta il rischio di fratture vertebrali e costali. Di conseguenza, l’integrazione di vitamina K riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali e dell’anca.
3. Carenza di magnesio
La carenza di magnesio può essere un ulteriore fattore di rischio per l’osteoporosi associata alla celiachia. Ciò può essere dovuto al fatto che la carenza di magnesio altera il metabolismo del calcio e gli ormoni che regolano il calcio. Diversi studi sull’uomo hanno suggerito che l’integrazione di magnesio può migliorare la densità minerale ossea. La carenza di magnesio è facilmente rilevabile con test di laboratorio (ad esempio, basso magnesio sierico, basso calcio sierico, resistenza alla vitamina D) o sintomi clinici (ad esempio, spasmi muscolari, crampi muscolari, ipertensione, battito cardiaco irregolare). Lo screening per la carenza di magnesio deve essere regolarmente incluso nello screening dei pazienti celiaci con osteoporosi.
4. Diarrea cronica e acidosi metabolica
La diarrea cronica nei pazienti con malattia celiaca provoca significative perdite di bicarbonato e sviluppo di acidosi metabolica. L’osso è un sito importante per il tamponamento extracellulare dell’acido trattenuto. Pertanto, uno dei principali meccanismi compensatori che mantengono un livello di bicarbonato sierico stabile di fronte a un’acidosi metabolica non corretta è la dissoluzione dei tamponi ossei e l’efflusso netto di calcio dall’osso. La supplementazione di bicarbonato in pazienti con acidosi metabolica diminuisce lo spreco urinario di calcio, fosforo e idrossiprolina sostenendo il concetto di effetti negativi dell’acidosi sulla salute delle ossa.
5. Ipogonadismo
Il declino della produzione e dell’attività di estrogeni è uno degli eventi principali nello sviluppo dell’osteoporosi legata all’età. È noto che la carenza di estrogeni è importante nella patogenesi dell’osteoporosi non solo nelle donne ma anche negli uomini. L’aumento della densità minerale ossea nei giovani uomini e le diminuzioni negli uomini più anziani sono correlate all’estrogeno libero circolante, non al testosterone. In generale, i pazienti con malattia celiaca sono caratterizzati da bassi livelli di estrogeni circolanti che contribuiscono allo sviluppo dell’osteoporosi prematura.
6. Uso cronico di inibitori della pompa protonica
Gli inibitori della pompa protonica (PPI) sono una delle classi di farmaci più utilizzate. I PPI comunemente usati includono farmaci come Omeprazolo (marchio: Prilosec), Lansoprazolo (marchio: Prevacid), Dexlansoprazolo (marchi: Kapidex, Dexilant), Esomeprazolo (marchio: Nexium), Pantoprazolo (marchio: Protonix) e Rabeprazolo (marchio: AcipHex). L’uso cronico di PPI per la malattia da reflusso gastroesofageo e altre condizioni correlate è stato associato a un ridotto assorbimento di calcio e magnesio e ad un aumentato rischio di fratture vertebrali e non vertebrali.
7. Uso cronico di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina
Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono frequentemente utilizzati nei pazienti celiaci per il trattamento dei disturbi depressivi. Gli SSRI comunemente usati includono farmaci come Citalopram (marca: Celexa), Escitalopram (marca: Lexapro), fluoxetina (marca: Prozac), fluvoxamina (marca: Luvox), paroxetina (marca: Paxil) e sertralina (marca: Zoloft). È stato dimostrato che gli SSRI aumentano i livelli extracellulari di 5-HT (5-idrossitriptofano) che hanno effetti scheletrici deleteri. Il sistema serotoninergico scheletrico è costituito dai recettori 5-HT e dal trasportatore 5-HT (5-HTT) negli osteoblasti e negli osteociti. 5-HTT è una proteina transmembrana mirata agli SSRI. 5-HT trattiene l’attività osteoblastica, portando così alla perdita ossea.
8. Meccanismi autoimmuni
I meccanismi autoimmuni sono stati a lungo sospettati come fattori di rischio che contribuiscono allo sviluppo dell’osteoporosi nei pazienti celiaci. Quasi un decennio fa, è stato dimostrato che i sieri dei pazienti celiaci con osteoporosi contengono titoli significativamente elevati di anticorpi contro le ossa rispetto ai pazienti osteoporotici non celiaci. L’immunotenente era localizzato in aree in cui si verificava un processo di mineralizzazione attivo ed era simile alla distribuzione della transglutaminasi del tessuto osseo nativo. Recentemente, è stato descritto che un sottoinsieme di pazienti con malattia celiaca ha autoanticorpi di osteoprotegerina, che bloccano l’effetto inibitorio dell’osteoprotegerina sulla segnalazione da parte dell’attivatore del recettore del fattore nucleare (NF)-kappaB (RANK) e sono associati a grave osteoporosi e alto turnover osseo.
9. Infiammazione cronica
Le malattie infiammatorie croniche, inclusa la celiachia, sono associate alla sovrapproduzione di citochine proinfiammatorie come TNF-a, interleuchina(IL)-1, IL-6, IL-11, IL-15 e IL-17 tra le altre che attivano gli osteoclasti e accelerano il riassorbimento osseo portando all’osteoporosi.
In conclusione, l’osteoporosi associata alla celiachia non è un problema casuale. È una conseguenza della malattia-specifica (autoanticorpi a osteoprotegerin), malattia-aspecifica (malassorbimento di vitamina D, K e magnesio, ipogonadismo, infiammazione cronica, diarrea cronica e acidosi metabolica) e jatrogenic (uso eccessivo di PPI e SSRI) eventi accelerando processi di riassorbimento nello scheletro. La correzione dei suddetti fattori di rischio nei pazienti celiaci può invertire lo sviluppo dell’osteoporosi e ridurre il rischio di fratture associate all’osteoporosi.
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