Abstract
L’uso di inibitori della caspasi ha rivelato l’esistenza di programmi alternativi di morte cellulare di backup per l’apoptosi. L’inibitore della caspasi ad ampio spettro zVAD-fmk modula i tre principali tipi di morte cellulare. L’aggiunta di zvad-fmk blocca la morte cellulare apoptotica, sensibilizza le cellule alla morte cellulare necrotica e induce la morte cellulare autofagica. Diversi studi hanno dimostrato un ruolo cruciale per la chinasi RIP1 e il complesso translocatore nucleotidico adenosina (ANT)–ciclofila D (CypD) nella morte cellulare necrotica. Il meccanismo sottostante della sensibilizzazione mediata da zVAD-fmk alla morte cellulare necrotica comporta l’inibizione della proteolisi mediata da caspasi-8 di RIP1 e il disturbo dell’interazione ANT–CypD. RIP1 è anche coinvolto nella morte cellulare autofagica. Gli inibitori della caspasi e gli studi di knockdown hanno rivelato ruoli negativi per catalasi e caspasi-8 nella morte cellulare autofagica. Il ruolo positivo di RIP1 e il ruolo negativo della caspasi-8 nella morte cellulare necrotica e autofagica suggeriscono che le vie di questi due tipi di morte cellulare sono interconnesse. La morte delle cellule necrotiche rappresenta una rapida risposta cellulare che coinvolge la produzione di specie reattive dell’ossigeno mitocondriale (ROS), la diminuzione della concentrazione di adenosina trifosfato e altri insulti cellulari, mentre la morte delle cellule autofagiche inizia prima come tentativo di sopravvivenza ripulendo i mitocondri danneggiati dal ROS. Tuttavia, quando questo processo si verifica in eccesso, l’autofagia stessa diventa citotossica e alla fine porta alla morte delle cellule autofagiche. Una migliore comprensione dei meccanismi molecolari di questi percorsi alternativi di morte cellulare può fornire strumenti terapeutici per combattere la morte cellulare associata a malattie neurodegenerative, patologie ischemia-riperfusione e malattie infettive e può anche facilitare lo sviluppo di strategie citotossiche alternative nel trattamento del cancro.
