vasospasmo Cerebrale dopo emorragia subaracnoidea (SAH) è la principale potenzialmente trattabili causa di morbilità e mortalità nei pazienti che sperimentano la rottura di un aneurisma intracranico.1,2 Un predittore significativo dell’esito nei pazienti con SAH aneurismatico, il vasospasmo cerebrale è presente radiograficamente fino al 70% dei pazienti ed è clinicamente evidente nel 20-30%.1,3 Ogni anno, tra sette e 20 persone per 100.000 sperimenteranno un aneurisma intracranico rotto.4-6 Cinquanta per cento di questi pazienti alla fine morirà, mentre il 15% sarà reso gravemente disabile. Solo un quinto a un terzo dei pazienti che sperimentano un aneurisma intracranico rotto continuerà ad avere un recupero moderato o buono.7,8 In gran parte, questa cattiva prognosi è dovuta alla significativa morte e disabilità associata al vasospasmo. Circa il 50% dei pazienti con vasospasmo sintomatico svilupperà infarti e il 15-20% svilupperà un ictus invalidante o morirà di ischemia.9,10
Nonostante il significato clinico del vasospasmo cerebrale e gli ampi sforzi di ricerca dedicati a chiarire la sua patogenesi e terapia, il vasospasmo rimane un problema clinico incompleto. Sebbene siano stati fatti progressi nella diagnosi e nel trattamento della SAH, la prognosi generale dei pazienti con aneurismi intracranici rotti rimane scarsa. Questo articolo esaminerà le attuali strategie per la gestione del vasospasmo cerebrale.

Trattamento del vasospasmo cerebrale

Diverse teorie promettenti si sono sviluppate dagli intensi sforzi di ricerca volti al vasospasmo cerebrale dopo il SAH. Tuttavia, finora nessuna teoria individuale è stata in grado di spiegare completamente la sua patogenesi, che è complessa e probabilmente multifattoriale; pertanto, le terapie dirette al trattamento del vasospasmo cerebrale variano ampiamente sia nel bersaglio previsto che nell’effetto. Queste terapie possono essere categorizzate ampiamente in quattro gruppi secondo il meccanismo con cui sono progettate per ridurre il vasospasmo, sebbene nessun trattamento sia stato trovato per essere universalmente efficace. Questi gruppi includono terapie che prevengono il restringimento arterioso, il restringimento arterioso inverso, migliorano la perfusione cerebrale e proteggono e salvano dall’ischemia cerebrale (vedere Tabella 1). Mentre questi gruppi non si escludono a vicenda e le opzioni di trattamento possono potenzialmente influenzare il vasospasmo attraverso una varietà di modi, sottolineano i vari modi in cui il trattamento del vasospasmo cerebrale può essere affrontato. Al fine di trattare il vasospasmo in modo aggressivo si deve prima trattare l’aneurisma rotto stesso, idealmente entro i primi due giorni dopo la rottura aneurismatica.4 Una volta assicurato l’aneurisma, il medico curante ha a disposizione l’armamentario completo per il trattamento del vasospasmo.

La rimozione del coagulo di sangue

Il vasospasmo cerebrale ha dimostrato di derivare dalla presenza di coagulo, in particolare globuli rossi (RBC),11 all’interno dello spazio subaracnoideo. Esiste una relazione volume-dipendente tra il carico del coagulo e il successivo rischio di vasospasmo.12-15 Mentre rimangono opinioni contrastanti riguardo ai componenti esatti all’interno del coagulo che incitano il vasospasmo cerebrale, è chiaro che la presenza di coagulo è correlata ad un aumentato rischio di vasospasmo.
Sapendo che la presenza di coaguli di sangue può incitare il vasospasmo cerebrale, ne consegue che ridurre questo carico di coaguli può essere un trattamento efficace per la sua prevenzione. La riduzione del coagulo di sangue associato a SAH, sia con rimozione diretta durante l’intervento chirurgico o con la somministrazione di attivatore del plasminogeno tissutale infuso con catetere (tPA) in cisterne subaracnoidee, è stata precedentemente descritta in letteratura.16-19 Indlay e colleghi19 hanno condotto l’unico studio randomizzato sulla terapia ricombinante intraoperatoria (r-tPA), con la sua iniezione nelle cisterne subaracnoidee basali dopo la gestione chirurgica di aneurismi intracranici rotti. Hanno scoperto che diversi gruppi tendevano verso gradi minori di vasospasmo quando veniva somministrato r-tPA; tuttavia, l’unico miglioramento statisticamente significativo è stato visto quando è stato somministrato nell’ambito di coaguli subaracnoidei spessi. Una successiva meta-analisi ha studiato un totale di 652 pazienti che sono stati trattati con trombolitici intracisternali.16 Questo studio ha concluso che, nonostante la mancanza di ampi studi prospettici randomizzati, la terapia trombolitica ha fornito un effetto benefico statisticamente significativo. La loro analisi non ha trovato alcuna differenza tra coloro che hanno ricevuto iniezioni intra-operatorie e coloro che hanno ricevuto trattamenti post-operatori. Tuttavia, la mancanza di studi prospettici e randomizzati ben progettati significa che non ci sono dati coerenti a supporto di questa pratica di routine.

Blocco della contrazione delle cellule muscolari lisce

Le terapie volte a bloccare la contrazione delle cellule muscolari lisce associate al vasospasmo cerebrale hanno mostrato promesse. Il calcio-antagonista nimodipina è ora ampiamente usato per i pazienti che sperimentano la rottura di un aneurisma intracranico. Ciò è in gran parte dovuto agli studi clinici che dimostrano che l’uso di nimodipina per un periodo di 21 giorni dopo la rottura aneurismatica ha migliorato l’esito nei pazienti con SAH.20,21 Sebbene inizialmente pensato per prevenire il vasospasmo, la nimodipina non sembra diminuire l’incidenza del vasospasmo angiografico; piuttosto, i suoi effetti benefici possono essere attribuiti agli effetti sulla microcircolazione o attraverso la neuroprotezione.
D’altra parte, un altro bloccante dei canali del calcio, la nicardipina, ha dimostrato di ridurre l’incidenza del vasospasmo cerebrale sia sintomatico che angiografico.22,23 Tuttavia, a differenza della nimodipina, non è stato dimostrato di migliorare l’esito, una scoperta che può essere spiegata in parte dal mancato utilizzo della terapia di salvataggio. Sia la nicardipina intraarteriosa che intraventricolare hanno mostrato una promessa terapeutica precoce; tuttavia, sono necessarie ulteriori indagini.24,25
Il magnesio è stato anche studiato nell’ambito del SAH, anche se con risultati misti. Nel 2005, van den Bergh e colleghi26 hanno riportato i risultati del loro studio randomizzato e controllato che esaminava il solfato di magnesio per via endovenosa nel SAH aneurismatico. Hanno osservato una riduzione del 34% dell’ischemia cerebrale ritardata e una riduzione dello scarso risultato a tre mesi del 23%.26 Veyna et al. ha scoperto che la terapia con magnesio non ha ridotto i tassi di vasospasmo; tuttavia hanno visto tendenze verso un risultato migliore.27 Studi sui primati hanno anche scoperto che il magnesio non ha impedito il vasospasmo.28 In sintesi, nonostante la mancanza di prove definitive a sostegno del suo uso, molti centri sostengono il mantenimento di alti livelli di magnesio nei pazienti con rottura aneurismatica a causa del potenziale beneficio con un basso rischio di effetti avversi.
Altri farmaci che inibiscono la contrazione della muscolatura liscia vascolare – come gli inibitori della rho-chinasi – sono stati studiati nel vasospasmo cerebrale. Fasudil è uno di questi farmaci che possono ridurre il vasospasmo angiografico e la tomografia computerizzata (CT) ipodensità, così come diminuire il vasospasmo sintomatico e scarso esito.29,30 Questo farmaco è stato approvato per l’uso in Giappone, ma non è stato ampiamente studiato o implementato altrove.

Statine

Le statine sono un altro componente della terapia medica per il vasospasmo cerebrale che ha acquisito prevalenza nell’ambito del SAH. Gli studi che hanno esaminato le statine hanno mostrato effetti variabili nel contesto di SAH, tra cui una diminuzione dell’incidenza del vasospasmo, una riduzione della durata del vasospasmo grave e una diminuzione del tasso di mortalità per i pazienti con SAH.31-33 Si ritiene che questi effetti benefici siano secondari alle influenze pleiotropiche indipendenti dal colesterolo, tra cui la riduzione dei processi infiammatori e l’aumento della produzione di ossido nitrico (NO) attraverso l’espressione endoteliale conservata di ossido nitrico sintasi (eNOS).31-33
Nel 2005, Lynch e colleghi32 hanno studiato gli effetti della simvastatina in pazienti con rottura aneurismatica e hanno scoperto che 80 mg al giorno hanno attenuato il vasospasmo radiografico e ritardato il deficit neurologico ischemico. In uno studio di fase II, randomizzato, controllato con placebo, riguardante la somministrazione di pravastatina in pazienti con SAH, Tseng e colleghi31, si è osservata una riduzione del vasospasmo cerebrale e una diminuzione dei deficit neurologici ischemici ritardati. Il loro studio ha mostrato che la somministrazione di statine era l’unico predittore indipendente di un risultato migliore al momento della dimissione ospedaliera. Recentemente, uno studio di coorte retrospettivo condotto presso la nostra istituzione ha esaminato questa pratica e ha scoperto che l’aggiunta di statine alla cura post-SAH standard non ha ridotto lo sviluppo del vasospasmo cerebrale o migliorato i risultati.34 Tuttavia, sono necessari ulteriori studi randomizzati controllati per chiarire meglio il suo utilizzo.

Inibizione dell’endotelina-1

L’endotelina-1 (ET-1) è un altro potenziale contributore al vasospasmo indotto da SAH. ET-1 è un potente vasocostrittore ed è prodotto principalmente dalle cellule endoteliali in risposta all’ischemia, sebbene possa anche essere prodotto da neuroni, astrociti e leucociti attivati.35-37 Gli effetti di ET-1 sono mediati da due sottotipi recettoriali, ETA ed ETB, che attivano una proteina G e un secondo sistema messaggero. Situati prevalentemente sulle cellule muscolari lisce, i recettori ETA mediano la vasocostrizione e la proliferazione e sembrano essere critici nello sviluppo del vasospasmo cerebrale.35 Contribuire all’implicazione di ET – 1 nel vasospasmo cerebrale è la scoperta che i livelli di ET-1 sono elevati nel plasma e nel liquido cerebrospinale dei pazienti con SAH, con livelli elevati di ET-1 correlati alla persistenza del vasospasmo cerebrale.38-40 Al contrario, è stato osservato un calo dei livelli di ET-1 in assenza di vasospasmo cerebrale.39
Gli sforzi per scoprire una soluzione terapeutica al vasospasmo cerebrale hanno tentato di sfruttare questa forte associazione tra ET-1 e vasospasmo cerebrale dopo SAH. Gli studi hanno dimostrato che la somministrazione di antagonisti ET-1 o inibitori dell’enzima di conversione dell’endotelina (ECE)-che è responsabile dell’attivazione dell’endotelina – previene il vasospasmo.35,41 Uno di questi antagonisti del recettore ETA, clazosentan, è spesso considerato il farmaco più promettente che è stato studiato per la prevenzione o l’inversione del vasospasmo cerebrale.35 Clazosentan è stato oggetto di uno studio clinico di fase IIb, il Clazosentan per superare ischemia neurologica e infarto che si verificano dopo emorragia subaracnoidea (CONSCIOUS-1) studio. Si è trattato di uno studio clinico randomizzato in doppio cieco che ha esaminato gli effetti di clazosentan nel vasospasmo cerebrale. È stato riscontrato che il farmaco riduce l’incidenza di vasospasmo grave, deficit neurologici ischemici ritardati e nuovi infarti osservati nelle scansioni TC in modo dose-dipendente. Tuttavia, non ha mostrato una riduzione della mortalità dei pazienti, sebbene lo studio fosse sottodimensionato per questo punto finale.42

Inibizione della risposta infiammatoria

Il ruolo dell’infiammazione nella patogenesi del vasospasmo cerebrale è stato anche studiato da vicino.Gli studi 36,43 hanno dimostrato la prominenza dell’infiammazione e dell’infiltrazione dei leucociti nelle pareti dei vasi sanguigni in seguito all’esposizione al sangue nello spazio subaracnoideo.44,45 Inoltre, le concentrazioni leucocitarie sono elevate nel liquido cerebrospinale (CSF) dei pazienti che sviluppano ischemia correlata alla SAH,46 e le molecole di adesione-come ICAM – 1, VCAM-1 ed E-selectina-sono ugualmente elevate nel CSF dei pazienti con SAH e nelle pareti dei vasi sanguigni esposte al coagulo, in uno schema temporale che coincide con il corso naturale del vasospasmo cerebrale.36,47 Leucociti può contribuire a vasospasmo in una varietà di modi, tra cui la promozione della formazione di radicali liberi,48,49 la produzione di sostanze vasoattive come leucotrieni e ET-137 o il consumo di NO.43 Citochine possono anche essere coinvolti, con un’alterazione profonda della loro espressione seguente SAH che correla con il corso del tempo di vasospasmo,50-52 e terapie mirate citochine hanno dimostrato preliminare di efficacia terapeutica.53,54
Nonostante il sospetto ruolo dell’infiammazione nel vasospasmo cerebrale, la terapia standard per i pazienti con SAH aneurismatica non include la terapia antinfiammatoria. Diversi farmaci diretti alla risposta infiammatoria sono stati utilizzati con diversi livelli di successo, tra cui agenti antinfiammatori non steroidei, FK-506, metilprednisolone, ciclosporina A e una miriade di altri agenti antinfiammatori.36 Il successo limitato delle terapie dirette alla risposta infiammatoria è in gran parte dovuto al fatto che i costituenti critici della risposta infiammatoria che contribuiscono al vasospasmo rimangono mal definiti. A questo punto non esiste un ruolo definitivo per la terapia antinfiammatoria; tuttavia, rimane un’area di grande potenziale per le indagini future.

Prodotti di ossidazione della bilirubina

Uno dei componenti del coagulo subaracnoideo a cui è stata prestata particolare attenzione nella potenziale patogenesi del vasospasmo cerebrale sono stati i prodotti di ossidazione della bilirubina (BOX). Le scatole causano la lesione del liscio-muscolo con la vasocostrizione successiva ed i livelli di CSF sono stati notati per correlare con il corso di tempo di vasospasmo cerebrale.55,56 Dati crescenti sono maturati a supporto del ruolo delle scatole nella patogenesi del vasospasmo nell’ambito del SAH e, come tale, è stata prestata maggiore attenzione alla ricerca di trattamenti che ne contrastino gli effetti.55
Come componente del coagulo subaracnoideo associato al vasospasmo cerebrale, forse il metodo più efficace per contrastare i potenziali effetti delle scatole è la rimozione del coagulo, come discusso sopra. Altre opzioni includono la prevenzione della formazione di bilirubina o l’inattivazione di bilirubina o scatole. Sebbene non siano stati sufficientemente studiati, gli inibitori dell ‘ eme ossigenasi possono ridurre la formazione di bilirubina e la successiva formazione di scatole.55 Spazzini dei radicali liberi come tirilazad non sono riusciti a produrre benefici nell’ambito di SAH,57,58 anche se rimangono un’area di potenziale beneficio.

Angioplastica profilattica

L’angioplastica profilattica è un’altra modalità terapeutica che ha potenziali benefici per la prevenzione del vasospasmo cerebrale. C’è poca letteratura che esamina l’uso di angioplastica profilatticamente per i pazienti con rottura aneurismatica. Il suo uso ha dimostrato di prevenire lo sviluppo di vasospasmo in pazienti che sono considerati ad alto rischio di vasospasmo cerebrale.59 Attualmente, tuttavia, questa non è una pratica ampiamente adottata a causa dei rischi significativi associati all’angioplastica profilattica, con benefici ancora indeterminati. Recentemente, Zwienenberg-Lee e colleghi60 hanno riportato i risultati del loro studio clinico randomizzato multicentrico di fase II che ha esaminato l’angioplastica con palloncino transluminale profilattico (pTBA) in pazienti con SAH di grado III Fisher. Hanno osservato una diminuzione statisticamente significativa della necessità di angioplastica terapeutica nei pazienti che hanno ricevuto pTBA; tuttavia, quattro pazienti (4,7%) hanno avuto le loro procedure complicate dalla perforazione dei vasi, di cui tre sono morti. Il gruppo di studio ha concluso che la pTBA non ha avuto un impatto significativo sul decorso clinico e ha raccomandato di non eseguire ulteriori studi a questo punto.60

Terapia con tripla H

La terapia standard con tripla H (ipervolemia, ipertensione ed emodiluizione) rimane un pilastro del trattamento del vasospasmo cerebrale accertato. Ciò comporta l’induzione di ipertensione, ipervolemia e lieve emodiluizione per i pazienti che hanno dimostrato di essere in vasospasmo cerebrale.Anche se le opinioni variano in merito alla necessità assoluta di emodiluizione, l’induzione di ipertensione e ipervolemia con vasopressori in combinazione con l’espansione del volume è considerata il modo più efficace per invertire rapidamente i deficit neurologici associati al vasospasmo cerebrale, con tassi di risposta che si avvicinano al 70%.62,63

L’ossido nitrico

NO è un potente vasodilatatore che ha dimostrato di svolgere un ruolo significativo nella patogenesi del vasospasmo cerebrale, in gran parte a causa della vasocostrizione – o meglio della mancanza di vasodilatazione – osservata con l’esaurimento di NO.Vi sono diversi meccanismi attraverso i quali questa deplezione può verificarsi nel contesto del SAH, tra cui la downregolazione o l’inibizione dei sintasi no38,65-67 e lo scavenging di NO da parte dell’emoglobina rilasciata durante la disgregazione del coagulo subaracnoideo.68,69 Un ulteriore potenziamento degli effetti di NO sul vasospasmo cerebrale è la scoperta che NO può invertire la vasocostrizione osservata con ET-1, con conseguente riduzione dei livelli di ET-1.38,70
Per questi motivi, ne consegue che l’aumento dei livelli di NO nei pazienti post-SAH avrebbe un potenziale nella prevenzione e nel trattamento del vasospasmo cerebrale. Gli studi sui primati hanno dimostrato che l’infusione del nitrito di sodio senza donatore ha impedito il vasospasmo cerebrale.71 Tuttavia, sono ancora necessari ulteriori lavori prima che un donatore NON possa essere adottato per l’uso in pazienti con SAH. Attualmente è in corso uno studio clinico di fase I che esamina il nitrito di sodio e sono in programma successivi studi clinici.
Un’altra strada potenziale per aumentare la produzione di NO nell’impostazione di SAH è eritropoietina (EPO), che può aiutare nella prevenzione del vasospasmo cerebrale aumentando la fosforilazione di eNOS.72 EPO è anche potenzialmente neuroprotettivo, 73, 74 aumentando la sua utilità nei pazienti con SAH aneurismatica.

Trattamento endovascolare per vasospasmo stabilito

Il trattamento endovascolare del vasospasmo stabilito può coinvolgere sia approcci medici che meccanici. Questo include angioplastica con palloncino transluminale di segmenti spastici di grandi arterie intracraniche, 75, 76 e l’iniezione intra-arteriosa di sostanze vasoattive come papaverina, verapamil, nicardipina e nimodipina.77-80 Questi interventi possono essere produttivi; tuttavia, al fine di massimizzare la loro efficacia, devono essere somministrati in modo tempestivo e possono essere necessari trattamenti ripetuti.

Conclusione

Il SAH aneurismatico è una condizione potenzialmente devastante con morbilità e mortalità associate significative. Progressi significativi – sia con tecniche chirurgiche aperte che con tecniche endovascolari – hanno permesso alla stragrande maggioranza degli aneurismi intracerebrali di essere trattati efficacemente. Nonostante il miglioramento del trattamento per aneurismi rotti, una percentuale significativa di pazienti che soffrono di rottura aneurismatica subirà ulteriori lesioni secondarie al vasospasmo cerebrale indipendentemente dall’efficacia con cui viene trattato l’aneurisma. Una varietà di terapie sono state studiate per il trattamento del vasospasmo cerebrale ai sensi di SAH, con vari gradi di successo. Mentre progressi significativi sono stati fatti e continuano ad essere fatti per il trattamento e la prevenzione del vasospasmo, rimane la necessità di ulteriori indagini. Le teorie riguardanti la patogenesi del vasospasmo cerebrale hanno continuato ad evolversi e quindi le opzioni di trattamento hanno mostrato un’evoluzione simile. Il ruolo di ET-1, NO e BOXes ha mostrato una significativa promessa nel chiarire la patogenesi del vasospasmo cerebrale e, come tale, le terapie mirate a questi composti hanno una notevole promessa per il futuro. ■