L’evidenza crescente suggerisce un rischio significativo di eventi trombotici, incluso ictus, in pazienti con malattia da coronavirus 2019 (COVID-19).1,2 In uno studio iniziale da Wuhan, Cina, l’ictus ischemico è stato visto in 2.3% di 214 pazienti ospedalizzati con COVID-19.1 Più recentemente, un ampio studio di coorte da New York ha riportato ictus ischemico in 0.9% di 3556 pazienti ospedalizzati con COVID-19.3 Emorragia intracranica (ICH) è stata riportata anche con COVID-19, sebbene i dati sistematici sull’incidenza e le caratteristiche cliniche siano limitati. Abbiamo cercato di determinare l’incidenza di eventi cerebrovascolari acuti associati a COVID-19 e caratterizzare le caratteristiche cliniche di questi eventi in una popolazione razziale diversificata curata all’interno del nostro sistema sanitario.

Metodi

I dati che supportano i risultati di questo studio sono disponibili presso l’autore corrispondente su ragionevole richiesta. Abbiamo eseguito uno studio retrospettivo e osservazionale su tutti i pazienti con COVID-19 (diagnosticato sulla base di un test di reazione a catena della polimerasi in tempo reale positivo per la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2) ospedalizzati dal 15 marzo al 3 maggio 2020, presso 3 ospedali di Philadelphia nel sistema sanitario dell’Università della Pennsylvania. I pazienti con COVID-19 con un ordine per l’imaging cerebrale sono stati identificati con una strategia di ricerca computerizzata e la revisione manuale del grafico è stata intrapresa in questi pazienti. La diagnosi dell’ictus è stata basata sulla revisione dei dati clinici e radiografici da parte di un neurologo vascolare (Dr. Cucchiara); il meccanismo dell’ictus è stato assegnato utilizzando lo studio di ORG 10172 nello schema di classificazione del trattamento dell’ictus acuto.4 Ai fini della classificazione, l’ipercoagulabilità correlata alla COVID-19 non è stata considerata un meccanismo di ictus definitivo. Il protocollo di studio è stato approvato dal nostro comitato di revisione istituzionale locale con una rinuncia al consenso informato.

Risultati

Abbiamo identificato 844 pazienti ospedalizzati con COVID-19. L’età media dei pazienti era di 59±18 anni con il 52% di donne, il 68% di neri, il 18% di bianchi e il 14% di altre razze. Di questi, 209 (25%) avevano un ordine per l’imaging cerebrale, 20 (2,4%) avevano confermato l’ictus ischemico e 8 (0,9%) avevano ICH. Le caratteristiche cliniche dettagliate sono descritte nella Tabella 1.

La tabella 2 mostra dettagli specifici per i pazienti con ictus ischemico. Degli 8 pazienti con cardioembolismo, 4 avevano fibrillazione atriale, 3 cardiomiopatia dilatativa e un’endocardite batterica. Dei 4 pazienti con un altro meccanismo determinato, uno aveva una sindrome da anticorpi antifosfolipidi precedente l’infezione da COVID-19, un’ipercoagulabilità di malignità, una vasculopatia grave multifocale di causa incerta e un infarto multifocale a seguito di arresto cardiaco con rianimazione. Anticorpi antifosfolipidi di nuova positività erano presenti in > nel 75% dei pazienti testati. Questi erano esclusivamente anticorpi anticardiolipina, con nessun paziente con anticorpi β-2-glicoproteina 1 di recente positivi o anticoagulante lupus. L’imaging cerebrale (tomografia computerizzata in 11 e risonanza magnetica in 9) ha rivelato infarto in un singolo territorio vascolare in 13 pazienti, 2 territori in 2 e triplo coinvolgimento del territorio in 5.

I dettagli specifici per i pazienti con ICH sono riportati nella Tabella 3. Degli 8 pazienti con ICH, 4 erano in ossigenazione della membrana extracorporea; tutti e 4 di questi erano anche in terapia anticoagulante endovenosa. Uno di questi pazienti aveva un ICH coagulopatico definito basato su un livello di fluido su tomografia computerizzata, uno un grande ICH lobare con associata piccola emorragia subdurale e subaracnoidea, uno un ICH multifocale che coinvolge regioni cerebrali separate e uno un’emorragia subaracnoidea corticale; questi ultimi tre erano di causa incerta, anche se probabilmente l’anticoagulazione ha contribuito. Dei 4 pazienti rimanenti con ICH, uno ha avuto un evento sincopale con possibile emorragia subaracnoidea corticale traumatica, uno un’emorragia subaracnoidea corticale nell’ambito della coagulazione intravascolare disseminata e 2 emorragie lobari di causa incerta, con probabile contributo anticoagulante.

Discussione

Abbiamo trovato ictus ischemico nel 2,4% dei nostri pazienti con COVID-19, paragonabile al tasso identificato a Wuhan, in Cina, all’inizio del corso della pandemia.1 Un tasso simile è stato trovato in un successivo rapporto dall’Italia, che ha identificato ictus ischemico in 9/388 (2,5%) pazienti ospedalizzati con COVID-19,5 e in un rapporto da 3 ospedali olandesi, che ha trovato ictus ischemico in 5/184 (2,5%) pazienti che richiedono terapia intensiva.2 Tuttavia, questi tassi sono considerevolmente più alti di quelli trovati in un recente ampio studio osservazionale da New York di 3556 pazienti con COVID-19 che ha identificato l’ictus in appena lo 0,9% della coorte.3 Questa variabilità tra gli studi probabilmente riflette le differenze nella gravità della malattia dei pazienti ospedalizzati, la prevalenza dei fattori di rischio vascolare nella popolazione, la capacità di diagnosticare con precisione tutti gli ictus in una situazione di servizi medici sopraffatti e le differenze metodologiche. Ad esempio, la coorte di ictus ischemico del rapporto di New York era 70% bianca, mentre la nostra coorte era 80% nera; la nostra coorte aveva anche quasi il doppio del tasso di ipertensione e diabete. La morte in ospedale si è verificata nel 43% dei pazienti a New York rispetto al 25% di Philadelphia, suggerendo che lo studio di New York potrebbe non essere riuscito a catturare ictus più lievi, probabilmente correlati all’ondata estrema di casi di COVID-19 a New York che ha travolto gli ospedali durante il picco dell’epidemia.3

La durata relativamente lunga dai sintomi iniziali di COVID-19 alla diagnosi di ictus ischemico (≈3 settimane) identificata nel nostro studio è notevole. Questo risultato è coerente con l’accumulo di prove di uno stato ipercoagulabile che si evolve nelle prime settimane della malattia in molti pazienti. Notevole è anche che la stragrande maggioranza dei pazienti con ictus ischemico nella nostra coorte erano più anziani con fattori di rischio vascolare, e meccanismi di ictus tradizionali erano comuni. Abbiamo confermato una precedente osservazione di anticorpi antifosfolipidi in alcuni pazienti con ictus ischemico con COVID-19,6 anche se questi erano esclusivamente anticorpi anticardiolipina nei nostri casi. Rispetto agli anticorpi β-2-glicoproteina 1, sono stati riportati anticorpi anticardiolipina in una serie di altre malattie infettive con patogenicità incerta in termini di aumento del rischio di trombosi.7 Il tasso relativamente alto di ICH che abbiamo osservato è preoccupante dato l’uso crescente della terapia anticoagulante nei pazienti con COVID-19.

Mentre i meccanismi precisi che collegano gli eventi cerebrovascolari a COVID-19 rimangono incerti, è stato recentemente riportato che la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 infetta direttamente le cellule endoteliali, causando un’infiammazione endoteliale diffusa.8 Questo potrebbe essere un meccanismo che porta a ictus ischemico o ICH. Ulteriori meccanismi proposti per collegare COVID-19 e ictus ischemico includono ipercoagulabilità indotta da infezione, cardiomiopatia virale e uno stato iperinfiammatorio diffuso. Una limitazione significativa degli studi attuali e precedenti è il piccolo numero complessivo di pazienti colpiti da ictus. L’ulteriore caratterizzazione di grandi coorti di pazienti con ictus con COVID-19 dovrebbe consentire una determinazione più precisa del contributo relativo di questi vari meccanismi al rischio di ictus.

Sommario

Sia l’ictus ischemico che l’ICH si verificano in pazienti con COVID-19 ma sono relativamente rari. La maggior parte dei pazienti con ictus ischemico aveva fattori di rischio vascolari convenzionali, oltre un terzo aveva una storia di ictus precedente e i meccanismi di ictus tradizionali erano comuni. Ulteriori osservazioni dirette a chiarire i meccanismi dell’ipercoagulabilità, determinare i rischi e i benefici relativi dell’anticoagulazione e esplorare il potenziale di una vasculopatia infettiva nella COVID-19 sono urgentemente necessarie.

Footnotes