Cos’è la migrazione cellulare e qual è la sua rilevanza fisiologica?
La migrazione cellulare è il movimento diretto di una singola cellula o di un gruppo di cellule in risposta a segnali chimici e / o meccanici. È un processo cellulare fondamentale che si verifica per tutta la vita, iniziando durante lo sviluppo embrionale e continuando fino alla morte, e a volte può contribuire a stati patogeni nella malattia.
In un embrione in via di sviluppo, la migrazione cellulare è il fattore trainante per vari eventi morfogenetici. Ad esempio, durante la gastrulazione in embrioni molto precoci, gruppi di cellule migrano come fogli per formare i tre strati germinali. Successivamente, le cellule degli strati germinali migrano in varie posizioni bersaglio, dove si specializzano in popolazioni cellulari distinte che compongono vari tessuti o organi nell’embrione.
Negli organismi adulti, la migrazione cellulare si verifica durante i processi cellulari vitali come il rinnovamento e la riparazione dei tessuti, in cui le cellule vecchie o danneggiate vengono sostituite dalla migrazione di cellule appena formate dagli strati di tessuto sottostanti. Tali eventi sono essenziali per mantenere l’integrità del tessuto e l’omeostasi. La migrazione cellulare svolge anche un ruolo nella mediazione delle risposte immunitarie durante le infezioni, in cui le cellule fagocitiche come i neutrofili che circolano nel sangue migrano verso i tessuti infetti e distruggono gli agenti patogeni invasori.
Mentre da un lato, la migrazione cellulare è vitale per mantenere la salute dei tessuti e l’omeostasi, d’altra parte, gli eventi migratori indesiderati sono fattori causali per una serie di stati patologici come malattie infiammatorie, tumori e così via. Pertanto, la migrazione delle cellule deve essere un processo strettamente controllato – sia nel tempo che nello spazio-per mantenere uno stato omeostatico in un organismo .
la migrazione Cellulare come un processo ciclico
La migrazione di una singola cella o un gruppo di cellule è considerato come un processo ciclico, il che comporta la polarizzazione delle cellule in risposta a migratorio segnali, l’estensione di filopodial o lamellipodial sporgenze, la formazione di aderenze tra la cellula e la matrice sottostante, e l’attivazione delle cellule oltre le adesioni come risultato di forze di trazione generate dal adesioni.
Polarizzazione delle cellule migratrici: il primo passo nella migrazione direzionale è la polarizzazione delle cellule, durante la quale la parte anteriore e la parte posteriore della cellula diventano diverse per struttura e composizione molecolare. La famiglia Rho delle GTPASI, principalmente Rac, Cdc42 e Rho, è uno dei regolatori chiave della polarizzazione cellulare, con ciascuno di essi che mostra attività localizzata nelle cellule . Mentre Rac e Cdc42 mostrano attività localizzata sul bordo anteriore, Rho attivo si accumula ai lati e nella parte posteriore della cellula. Cdc42 regola anche il MTOC per localizzare davanti al nucleo, più vicino al bordo d’attacco. Questo è mediato attraverso Cdc42 effector PAR6, che forma il ” complesso di polarità PAR insieme a PAR3 e aPKC; aPKC si lega alle subunità di tubulina sui microtubuli di nuova formazione e li ancore al bordo d’attacco. L’assemblaggio dei microtubuli verso il bordo d’attacco facilita la consegna del carico (membrana e proteine) che vengono utilizzati nella formazione di sporgenze cellulari .
Estensione delle protrusioni: una cellula polarizzata inizia a produrre protrusioni a base di actina sul suo bordo d’attacco, come lamellipodia o filopodia. I lamellipodi si formano come reti dendritiche ramificate di filamenti di actina e quindi sono in grado di spingere lungo un tratto più ampio della membrana. I filopodi, d’altra parte, si formano come fasci paralleli di filamenti di actina e hanno ruoli principalmente nel rilevare le proprietà fisiche dell’ambiente extracellulare. I meccanismi molecolari che guidano la formazione di queste sporgenze sono diversi; i lamellipodi sono formati dalle proteine complesse Arp2/3, che si legano ai lati dei filamenti preesistenti e iniziano l’assemblaggio di filamenti più recenti che si diramano dal filamento genitore. L’attività del complesso Arp2/3 è regolata dalla famiglia di proteine Wasp / Wave, che sono a loro volta regolate dalle Rho GTPases. L’assemblaggio filopodiale avviene attraverso un meccanismo di tapis roulant, in cui i monomeri di actina vengono aggiunti a un’estremità (spinata) e smontati all’altra estremità (appuntita) in uno stato stazionario. Un certo numero di proteine leganti l’actina come En/Vasp, fascin, ADF/cofilin e proteine di tappatura regolano il tasso di assemblaggio di actina filopodiale .
Formazione di aderenze: L’estensione delle protrusioni è accompagnata dall’assemblaggio di strutture molecolari chiamate aderenze focali che collegano il citoscheletro di actina alla matrice extracellulare (ECM). Questo è spesso iniziato da interazioni tra componenti dell’ECM (ligandi) e recettori (principalmente integrine) sulle superfici cellulari, che poi accende distinte vie di segnalazione intracellulare e provoca il reclutamento sequenziale di diversi scaffolding, segnalazione e proteine regolatrici a siti di aderenze focali.
Le adesioni focali servono due importanti funzioni sul bordo d’attacco: come siti di trazione contro i quali le cellule generano forze tensionali per spingersi in avanti e come meccanosensori che trasmettono informazioni sulle proprietà fisiche della matrice all’interno della cellula. Le forze tensionali sono generate dovuto l’interazione dei fasci della miosina con i filamenti dell’actina ancorati ai siti focali di adesione e l’attività contrattile fra i due gruppi molecolari.
Le capacità migratorie delle cellule si basano sulla forza delle aderenze focali, che è influenzata da fattori come la densità del ligando, la densità del recettore e l’affinità tra il ligando e il recettore. Ad esempio, le cellule in rapida migrazione hanno pochissimi cluster di integrina e quindi queste cellule formano pochissime aderenze submicroscopiche. Le cellule con cluster di integrina distribuiti uniformemente formano aderenze più piccole chiamate complessi focali che stabilizzano le protrusioni, ma possono anche dissociarsi facilmente, portando a una migrazione efficiente. D’altra parte, le cellule con aderenze focali mature sono altamente aderenti e quindi non migrano o si muovono lentamente .
Smontaggio delle aderenze: lo smontaggio dell’adesione avviene sia sul bordo d’attacco che sul retro di una cella in migrazione. Al bordo d’attacco, le aderenze più vecchie alla base della protrusione di solito si smontano; tuttavia alcune di esse non lo fanno e invece crescono in assiemi molecolari più maturi. Lo smontaggio delle aderenze nella parte anteriore è regolato da chinasi come = FAK e Src, nonché da fosfatasi . Diversi studi in questo settore hanno portato a un modello per la via di segnalazione mediata da Src/FAK, in cui le forme attive di queste chinasi portano all’attivazione di Rac ed Erk. La risposta finale è il turnover delle aderenze in risposta ai segnali di attivazione. Il turnover di adesione nella parte posteriore è essenziale per la retrazione della coda e la protrusione in avanti delle cellule ed è regolato principalmente dalla contrattilità del filamento di actina dipendente dalla miosina II . Inoltre, i livelli intracellulari di calcio sono noti per svolgere un ruolo chiave nella regolazione di questo evento subcellulare .
