4.1 Scienza delle proteine, da un amminoacido a sequenze e strutture

Le proteine sono molecole grandi e complesse che svolgono ruoli critici per mantenere il normale funzionamento del corpo umano. Sono essenziali non solo per la struttura e la funzione, ma anche per la regolazione tra i tessuti e gli organi del corpo. Le proteine sono costituite da centinaia di unità più piccole chiamate amminoacidi che sono attaccati l’uno all’altro da legami peptidici, formando una lunga catena.

4.2 Siti attivi di proteine

Di solito, il sito attivo di una proteina si trova sul suo centro di azione e, la chiave della sua funzione. Il primo passo è la rilevazione di siti attivi sulla superficie proteica e una descrizione esatta delle loro caratteristiche e confini. Queste specifiche sono input vitali per la successiva previsione di drogabilità dell’obiettivo o il confronto dell’obiettivo. La maggior parte degli algoritmi per il rilevamento attivo del sito si basano sulla modellazione geometrica o sul calcolo basato sulle caratteristiche energetiche.

4.3 Il ruolo delle tasche proteiche

La forma e le proprietà della superficie proteica determinano quali interazioni sono possibili con ligandi e altre macromolecole. Le tasche sono una caratteristica importante ma ambigua di questa superficie. Durante il processo di scoperta della droga, il primo punto nella selezione per i composti del piombo e le molecole potenziali come droghe è solitamente una selezione della forma della tasca legante. La forma svolge un ruolo in molti metodi farmacologici computazionali. Sulla base dei risultati esistenti, la maggior parte delle caratteristiche importanti per predire il legame con il farmaco dipendevano dalle dimensioni e dalla forma della tasca di legame, con le proprietà chimiche di secondaria importanza. La forma della superficie è anche importante per le interazioni tra proteine e acqua. Tuttavia, la definizione di sacche discrete o di possibili siti di interazione rimane ancora poco chiara, a causa della forma e della posizione delle sacche vicine che influiscono sulla promiscuità e sulla diversità dei siti di legame. Poiché la maggior parte delle tasche sono aperte al solvente, definire il bordo di una tasca è la difficoltà principale. Quelli chiusi al solvente ci riferiamo a come cavità sepolte. Con il vantaggio di estensione, area e volume ben definiti, le cavità sepolte sono più semplici da individuare. Al contrario, il bordo di una tasca aperta definisce la sua bocca e fornisce il cut-off per la determinazione della superficie e del volume. Anche definire la tasca come un insieme di residui non definisce il volume o la bocca della tasca.

4.4 Drugability Role prediction

Nell’industria farmaceutica, l’attuale strategia prioritaria per la valutazione degli obiettivi è lo screening ad alta produttività (HTS). Le schermature NMR vengono applicate contro set di dati composti di grandi dimensioni. Le caratteristiche chimiche dei composti che si legano contro obiettivi specifici sono misurate, quindi quanto bene i set di composti si legano allo spazio chimico deciderà l’efficienza di legame. Tassi di successo di praticamente docking dei ligandi farmaco-like nei siti attivi delle proteine bersaglio sarebbero rilevati per la priorità, mentre la maggior parte dei siti attivi situati alle tasche.

Con i benefici di una grande quantità di dati strutturali, metodi computazionali da diverse prospettive per la previsione della drogabilità sono stati introdotti negli ultimi 30 anni con risultati positivi, come strumento vitale per accelerare l’accessibilità della previsione. Molti candidati sono stati integrati in drug discovery pipeline già da allora.