Abstract

Le compresse masticabili sono una forma di dosaggio versatile che offre diversi vantaggi tra cui la somministrazione orale di farmaci senza la necessità di acqua, facilità di deglutizione, i vantaggi di stabilità delle forme di dosaggio solide e la somministrazione di farmaci centrati sul paziente. Forniscono un mezzo conveniente per la consegna di farmaci pediatrici e la consegna di prodotti nutrizionali come multivitaminici masticabili. Le compresse masticabili hanno anche trovato applicazione nei medicinali veterinari. Questo documento esamina le considerazioni per la formulazione di compresse masticabili, comprese le caratteristiche sensoriali, la valutazione della masticabilità e il rilascio del farmaco.

Le compresse masticabili sono una forma di dosaggio ampiamente utilizzata per la somministrazione di sostanze attive farmaceutiche, nutraceutiche e veterinarie. Alcuni esempi di prodotti commercializzati sono elencati nella tabella I (1-10). Le compresse masticabili possono essere definite come compresse progettate per essere lavorate masticando per facilitare il rilascio del principio attivo. Come forma di dosaggio, le compresse masticabili presentano i vantaggi delle compresse convenzionali in termini di producibilità, precisione di dosaggio, portabilità e stabilità a lungo termine.Inoltre, le compresse masticabili facilitano la deglutizione poiché il prodotto viene inizialmente suddiviso in particelle nella cavità orale. Questo è un utile vantaggio paziente-centrico per popolazioni come la pediatria per le quali la deglutizione di compresse convenzionali è una preoccupazione (11,12,13). Poiché l’acqua non è necessaria per la loro somministrazione, vi è un vantaggio di praticità durante il dosaggio. Nonostante l’uso diffuso di compresse masticabili, ci sono state poche pubblicazioni complete su di loro dal lavoro di Mendes et al. nel 1989 (14). La FDA ha pubblicato una guida nel 2018 sulle considerazioni sugli attributi di qualità per le compresse masticabili (15). Questi attributi di qualità sono riassunti nella Tabella II. Questo documento fornisce una revisione e un aggiornamento degli aspetti della formulazione importanti per le compresse masticabili.

Formulazione

Le compresse masticabili possono essere preparate in una varietà di forme. Alcuni prodotti per bambini sono disponibili in forme animali per fornire un appeal estetico per questa popolazione specifica.Poiché le compresse masticabili vengono scomposte in bocca prima di deglutire, i pesi totali delle compresse possono essere superiori a quelli utilizzati per le compresse convenzionali (deglutire), che di solito sono inferiori a 1000 mg. Le compresse antiacide, ad esempio, spesso superano un grammo di peso totale.Poiché le compresse vengono ridotte per via orale in particelle, è meno necessario utilizzare forme ovali o capsule, che sono preferite per le compresse convenzionali di grandi dimensioni.

Molti dei requisiti di formulazione per le compresse masticabili sono simili a quelli delle compresse convenzionali. Il flusso di polvere, la compattabilità, l’uniformità del contenuto e i requisiti di espulsione delle compresse dipendono dall’uso giudizioso di agenti di carica (diluenti), leganti, glidanti, lubrificanti e anti-aderenti. Alcuni diluenti come i polioli fungono anche da dolcificanti. Gli agenti coloranti sono spesso utilizzati nei prodotti pediatrici per migliorare l’estetica, anche se i colori sintetici dovrebbero essere usati con cautela in questa popolazione a causa di preoccupazioni sugli effetti avversi. Il prodotto multivitaminico per bambini elencato nella tabella I affronta questo aspetto con l’uso di colori derivati da ingredienti naturali (ad esempio, colori derivati dalla barbabietola). Una grande differenza in termini di eccipienti quando le compresse masticabili sono confrontate con le compresse convenzionali è l’uso di ingredienti che affrontano le caratteristiche sensoriali.

Fattori sensoriali e mascheramento del gusto

Le caratteristiche organolettiche delle compresse masticabili che sono importanti da considerare includono gusto, retrogusto, odore, sapore, consistenza, sensazione in bocca e estetica visiva del prodotto. L’elaborazione orale delle compresse masticabili rende la mascheratura del gusto una necessità per la maggior parte delle formulazioni. Gli edulcoranti sono quasi sempre utilizzati e rappresentano il mezzo più semplice con cui affrontare le preoccupazioni del gusto.Sono comuni combinazioni di edulcoranti sfusi (ad esempio zuccheri o polioli) con edulcoranti ad alta intensità (ad esempio aspartame).La dolcezza relativa di alcuni dolcificanti utilizzati nelle compresse masticabili è riportata nella Tabella III. Oltre alla dolcezza relativa, deve essere considerato il profilo del tempo di risposta alla dolcezza. Ad esempio, il glicirrizinato monoammonico, pur avendo un esordio lento, ha una dolcezza prolungata.Miscele di edulcoranti possono quindi essere utilizzate per fornire effetti sinergici. Alcuni dolcificanti ad alta intensità presentano un sapore amaro o un retrogusto con concentrazione crescente (16), effetto che può anche essere attenuato combinando due o più dolcificanti (17).

I sapori sono comunemente usati nelle compresse masticabili. I sapori di menta e menta piperita sono popolari nelle compresse antiacide.I prodotti pediatrici usano spesso sapori a base di frutta e bubblegum.Le forme di aromi in polvere secca sono preferibili in quanto evitano la perdita di componenti aromatici volatili durante l’essiccazione. Per lo stesso motivo, la compressione diretta è spesso preferibile per la produzione di compresse masticabili. Nei casi in cui viene utilizzata la granulazione a umido, i sapori devono essere aggiunti in modo extra-granulare. I sapori possono essere ulteriormente modificati con l’aggiunta di agenti come l’acido citrico.

Quando l’aggiunta di edulcoranti è insufficiente per affrontare i problemi di gusto, a causa dell’elevata dose del principio attivo o della sua intrinseca amarezza, possono essere utilizzati altri approcci, come rivestimento, resine a scambio ionico o modificazione chimica della molecola del farmaco. Le tecniche di rivestimento e microincapsulazione si basano sull’utilizzo di polimeri o lipidi per formare una barriera fisica attorno alle particelle che impedisce alle molecole di degustazione sgradevoli di entrare in contatto diretto con i recettori del gusto in bocca. Le particelle rivestite vengono miscelate con riempitivi, disintegranti e lubrificanti prima della compressa.Polimeri che sono insolubili nella saliva ma si dissolvono in acido gastrico (ad esempio, copolimero di ammino metacrilato) possono essere utilizzati se si desidera un profilo di dissoluzione a rilascio immediato. I processi di rivestimento delle particelle possono essere eseguiti utilizzando apparecchiature a letto fluido o beccuccio. I rivestimenti devono avere una flessibilità meccanica sufficiente per resistere sia al processo di compressione della compressa che al processo di masticazione orale dopo la somministrazione.

I fattori di sensazione della bocca includono sensazione e consistenza. La dissoluzione dei polioli è significativamente endotermica, il che porta ad un effetto di raffreddamento. La tabella III elenca i riscaldamenti di soluzione per alcuni edulcoranti sfusi. Un eccipiente di cellulosa microcristallina e gomma di guar (Avicel CE-15) è stato sviluppato per compresse masticabili e si afferma che migliori la sensazione della bocca (18). La granulosità è influenzata dalla dimensione delle particelle con particelle più piccole che hanno una granulosità inferiore e sono più accettabili.La granulosità può essere ridotta utilizzando particelle di polvere di dimensioni inferiori a 300 µm (19,20). Attaccare ai denti, eccessiva gommosità o viscosità e gessosità sono anche indesiderabili.

Proprietà meccaniche e masticabilità

Le proprietà meccaniche di una compressa sono importanti per garantire la durata della compressa e la bassa friabilità dopo la compressione, durante l’imballaggio, la spedizione e la manipolazione. Per le compresse masticabili, svolgono un ulteriore ruolo in quanto queste forme di dosaggio devono essere prontamente masticabili. Le compresse che hanno una resistenza meccanica eccessivamente elevata possono presentare un rischio per denti, protesi o articolazioni mandibolari. Solo pochi studi pubblicati hanno studiato le proprietà meccaniche delle compresse masticabili commercializzate (21,22,23).

La masticabilità può essere definita come la facilità o la difficoltà di rompere una compressa mediante masticazione. I test meccanici che sono stati utilizzati per valutare indirettamente la masticabilità includono la forza di rottura della compressa (durezza), la resistenza alla trazione e l’indice di difficoltà di masticazione recentemente sviluppato (23). Questi test possono essere condotti sia prima che dopo una breve esposizione alla saliva simulata, quest’ultima è applicabile perché molte compresse si ammorbidiscono rapidamente dopo essere state collocate in un mezzo acquoso.

La forza di rottura è ampiamente utilizzata nell’industria farmaceutica come misura della resistenza meccanica delle compresse.La guida FDA sulle compresse masticabili raccomanda un limite superiore di forza di rottura di 12 kiloponds (kp) (15).Poiché la forza di rottura dipende dalle dimensioni della compressa, le compresse più grandi (di composizione simile) avranno una forza di rottura più elevata.

Le misurazioni della forza di rottura possono essere utilizzate per una vasta gamma di forme di compresse a condizione che le compresse siano in grado di rompersi costantemente lungo un asse specifico. Ad esempio, la figura 1 mostra l’uso di un tester di durezza per determinare la forza di rottura di una tavoletta quadrata che si rompe lungo il suo asse diagonale.

La resistenza alla trazione può essere utilizzata per normalizzare le dimensioni della compressa e fornire una misurazione più fondamentale delle proprietà meccaniche di una compressa. La resistenza alla trazione può essere determinata da prove di compressione o flessione diametrale (ad esempio, flessione a tre punti). Mentre le forze di trazione possono essere facilmente calcolate per compresse rotonde a faccia piatta, altre forme presentano una sfida in quanto le equazioni richieste sono più complesse.

I valori di resistenza alla trazione per compresse cilindriche rotonde possono essere calcolati utilizzando l’equazione 1 (24).

dove, σ è la resistenza alla trazione, F è la forza di rottura, D è il diametro della compressa e H è lo spessore della compressa.

Gupta et al. proposto l’uso di un indice di difficoltà di masticazione (CDI) per valutare la masticabilità delle compresse.Il CDI è calcolato dall’equazione 2 (23).

dove, F è la forza di rottura e H è lo spessore della compressa.

Nyamweya et al. hanno determinato i valori di CDI per alcune compresse di antiacidi masticabili commercialmente commercializzate (25). Questi valori sono stati confrontati con i valori di CDI di due studi precedenti su altri prodotti (21,23). Sulla base di questi dati aggregati (di 24 diversi prodotti in compresse masticabili commerciali), il CDI medio ottenuto è stato di 0,56 Nm (intervallo di confidenza al 95%: 0,44–0,67 Nm). Per riferimento, la forza di rottura media dei prodotti commerciali era di 11,5 kp (95% CI: 9,9–13 kp) e la resistenza alla trazione media era di 0,98 MPa (95% CI: 0,85–1,11 Mpa).

Rilascio del farmaco

Come per qualsiasi forma di dosaggio, le caratteristiche di rilascio del farmaco delle compresse masticabili sono fondamentali per la bio-prestazione del principio attivo. Diverse farmacopea mostrano un ampio grado di variazione nei requisiti di disintegrazione e dissoluzione per le compresse masticabili con alcune monografie che non hanno requisiti per i test di rilascio del farmaco (26). Omettendo questi test, tuttavia, rende difficile valutare la qualità delle compresse masticabili e non riesce ad affrontare la questione di ciò che accade nel caso di individui che ingeriscono compresse masticabili intere.

Sebbene raro, è stato riportato l’effetto gastro-intestinale di compresse masticabili (non masticate) negli adulti che porta al ricovero in ospedale (27,28). Nonostante questi rapporti, uno studio di Michele et al. sulla sicurezza delle compresse masticabili nei bambini di età pari o superiore a due anni ha rilevato che questi prodotti erano sicuri e ben tollerati, con problemi medici legati alla formulazione di compresse masticabili estremamente rari (29). Molti dei prodotti elencati nella Tabella ho indicazioni pediatriche. Un aspetto chiave per prevenire l’impatto o il rischio di soffocamento è la capacità di una compressa masticabile di disintegrarsi o ammorbidirsi prontamente all’esposizione alla saliva.

Ritschel e Koeleman hanno riferito che le compresse di antiacidi masticate invece di essere ingerite hanno fornito un sollievo più rapido ed efficace (30). Molti prodotti in compresse masticabili non contengono disintegranti o super-disintegranti, che possono portare a una dissoluzione prolungata se non vengono masticati.Tuttavia, la disintegrazione o la rapida dissoluzione sono fondamentali per affrontare i casi in cui un individuo ingoia inavvertitamente una compressa senza masticarla.Per quanto riguarda la somministrazione, i prodotti della tabella I rientrano in cinque categorie:

• le Compresse devono essere masticate
• le Compresse devono essere masticate o frantumate prima amministrazione
• Compresse che possono essere masticati o dispersi in acqua prima della somministrazione
• Compresse che possono essere masticate o deglutite intere
• Tablet con specifiche istruzioni a masticare.

Pertanto, a seconda del prodotto, la masticazione può o non può influenzare le prestazioni in vivo. Un certo numero di prodotti elencati nella Tabella I può essere assunto senza preoccuparsi degli effetti alimentari.

Il prodotto QuilliChew ER (Tabella I) illustra l’uso di compresse masticabili per la somministrazione di farmaci a rilascio prolungato. Come molti prodotti a rilascio prolungato, il potenziale di dumping in vivo della dose in presenza di alcool è evidenziato nell’etichetta. Un altro prodotto degno di nota è Videx, per il quale è necessaria un’accurata masticazione o dispersione in acqua per rilasciare tamponi aggiunti, che proteggono l’acido labile attivo, la didanosina, dall’acido gastrico.

Prodotti veterinari

Le compresse masticabili trovano anche ampia applicazione nei prodotti veterinari per cani e gatti. Un esempio è presentato nella Tabella I di Simparica Trio, che contiene polvere di fegato di maiale, proteine vegetali idrolizzate, zuccheri e gelatina per soddisfare i requisiti sensoriali specifici del cane. A causa delle differenze dietetiche tra le specie, alcuni requisiti sensoriali differiscono da quelli degli esseri umani. Ad esempio, i cani hanno una preferenza per le proteine a base animale. L’accettazione volontaria (la volontà dell’animale di consumare liberamente un prodotto) è una caratteristica desiderabile e può richiedere l’uso di palatanti complessi (ad esempio, miscele di proteine, zuccheri e aromi) (31,32).Un’altra considerazione importante è la differenza di specie nella sicurezza dell’eccipiente, come osservato con lo xilitolo, che pur essendo adatto al consumo umano è altamente tossico per i cani (33).

Conclusione

Le compresse masticabili sono una forma di dosaggio versatile che combina i vantaggi di producibilità e stabilità dei prodotti solidi fornendo vantaggi organolettici e amministrativi favorevoli. La maggiore enfasi sulle formulazioni incentrate sul paziente nella somministrazione di farmaci presenta ulteriori opportunità per l’uso di compresse masticabili in popolazioni specifiche come pediatria e prodotti farmaceutici differenziati, nonché in altri mercati sanitari come prodotti nutrizionali, nutraceutici e medicinali veterinari.

Informazioni sugli autori

Nasser Nyamweya, PhD*, [email protected], è un direttore a Pharma Manufacturing Solutions. In precedenza è stato docente presso la School of Pharmacy dell’Università di Nairobi. Samantha Kimaniè una farmacista (B.Pharm) e recentemente laureato presso l’Università di Nairobi.
* A chi deve essere indirizzata tutta la corrispondenza.

Dettagli Articolo

Tecnologia Farmaceutiche
Volume 44, Numero 3
novembre 2020
Pagine: 38-44

Citazione

Quando si fa riferimento a questo articolo, si prega di citare come N. N. Nyamweya e S. N. Kimani, “Compresse Masticabili: Una Revisione della Formulazione di Considerazioni,” Tecnologia Farmaceutica, 44 (11) il 2020.