L’avvento dell’epidemia di virus Zika congenita nel 2016 ha focalizzato una notevole e meritata attenzione sul riconoscimento e sulla prevenzione di questa infezione. Anche se questa tragedia continua a svolgersi, tuttavia, il problema in corso dell’infezione congenita da citomegalovirus (cCMV) merita un esame simile. Questo articolo fornisce una panoramica dell’impatto del cCMV sulla pratica pediatrica, con un’enfasi sui concetti in evoluzione nello screening materno e neonatale, nella consulenza e nell’educazione, nella diagnosi nel neonato e nella gestione medica dei bambini con infezione da CMV.

Quanto è comune l’infezione da cCMV?

Le infezioni congenite con CMV sono comuni e sembrano essere sottoriconosciute. Negli Stati Uniti, i Centers for Disease Control and Prevention hanno stimato una prevalenza complessiva della nascita dello 0,65%.1 Le infezioni congenite sono ancora più diffuse nei paesi in via di sviluppo, con stime di tassi fino al 6,5% in alcune popolazioni.2 Negli Stati Uniti, questo corrisponde a oltre 25.000 neonati ogni anno con cCMV. Notevoli variazioni sono state osservate anche nella prevalenza della nascita in base all’età materna, alla razza, allo stato socioeconomico e all’intero spettro dei determinanti sociali della salute.3 I tassi di cCMV sono più alti nei neonati neri, rendendo cCMV un esempio di una malattia che riflette le disparità di salute a livello nazionale.4-6

Per mettere tutto questo in prospettiva, a partire da giugno 2016, c’erano stati 7830 casi sospetti di sindrome Zika congenita segnalati al Ministero della Salute brasiliano.7 Il più grande totale di casi statunitensi di infezione congenita con un altro virus teratogeno, la rosolia, è stato nel 1969, quando sono stati segnalati 57.686 casi.8 Pertanto, il numero totale di casi di cCMV in questo paese (e globalmente) supera di gran lunga i casi di sindrome Zika congenita ed è simile in termini di portata alla grandezza della sindrome da rosolia congenita osservata nell’era prevaccina.

Data l’alta prevalenza di cCMV, perché non è più comunemente riconosciuto dai medici? Una questione importante è la mancanza di conoscenza e consapevolezza non solo tra il pubblico laico ma anche tra gli operatori sanitari, compresi ostetrici e pediatri. In particolare le donne in età fertile non conoscono i rischi associati alla cCMV. La trasmissione di CMV richiede l’esposizione a fluidi corporei infettivi tra cui urina, saliva, sangue e latte materno. Le donne che hanno figli nell’asilo nido di gruppo sono particolarmente a rischio perché i tassi di spargimento di CMV sono alti nei neonati e nei bambini che frequentano i centri diurni. I bambini portano la CMV a casa dall’asilo nido ed espongono i loro genitori sensibili al virus, causando infezioni che spesso sono asintomatiche o minimamente sintomatiche, ma possono portare alla trasmissione congenita se la madre di quel bambino è incinta. Le indagini hanno dimostrato che le donne sono meno ben informate sul cCMV di quanto non siano sui difetti del tubo neurale, sulla sindrome alcolica fetale, sulla sindrome di Down e sulla toxoplasmosi, anche se tutte queste minacce alla gravidanza sana sono meno comuni del CMV.9 Quindi, c’è un grande bisogno insoddisfatto di programmi che possono aumentare la familiarità del pubblico con cCMV.

Un’altra grande sfida che diminuisce la consapevolezza complessiva di cCMV è il riconoscimento che la maggior parte dei bambini con cCMV (85% -90%) sono asintomatici alla nascita.Nel 10-15% dei bambini che presentano segni o sintomi alla nascita, le manifestazioni cliniche possono includere ritardo della crescita, petecchie, epatosplenomegalia, microcefalia, ittero, convulsioni ed eruzioni cutanee (Tabella 1). I neonati sintomatici hanno maggiori probabilità di avere sequele dello sviluppo neurologico a lungo termine, tra cui ritardo mentale, disturbi convulsivi, paralisi cerebrale, perdita dell’udito neurosensoriale (SNHL), microcefalia e difficoltà di apprendimento.11 Di queste sequele, SNHL è il più comune.

È importante tenere in prospettiva che la cCMV asintomatica non sia innocua. L’infezione asintomatica può far presagire un rischio a lungo termine, in particolare per quanto riguarda SNHL. Circa il 22% – 65% dei bambini con la malattia sintomatica alla nascita e 6% – 23% dei bambini con l’infezione asintomatica di cCMV avrà SNHL dopo l’infezione congenita di CMV.12 Anche di nota è che SNHL causato da infezione da cCMV non può essere presente alla nascita e non sarà evidente fino a più tardi durante l’infanzia. Un bambino con cCMV può sentire normalmente alla nascita, solo per avere progressione a grave SNHL nella prima infanzia.

La natura fluttuante e (in molti casi) ritardata della SNHL associata al cCMV significa che la maggior parte dei casi verrà persa dallo screening dell’udito neonatale di routine.13 Ciò fornisce una logica convincente per lo screening CMV universale per tutti i neonati. Tale screening universale potrebbe creare l’opportunità di fornire a qualsiasi bambino (anche bambini asintomatici) con cCMV noto con una valutazione audiologica seriale e regolare per facilitare l’intervento precoce per quei bambini che dimostrano prove di SNHL.

Quando e come testare per cCMV

La pietra angolare della diagnosi di cCMV si basa sulla virologia, non sulla sierologia. Sebbene il termine “titoli TORCIA” sia purtroppo ancora usato nella pratica clinica, questa nomenclatura dovrebbe essere abbandonata perché gli studi sugli anticorpi sono raramente utili nel workup e nella gestione delle infezioni virali congenite. Il gold standard tradizionale per la diagnosi di cCMV è stata la dimostrazione del virus per coltura in campioni di saliva, urina o sangue ottenuti dal neonato infetto. Pochi laboratori diagnostici offrono cultura oggi, tuttavia, e la diagnosi virologica è ora più comunemente basata sull’identificazione del DNA virale mediante analisi della reazione a catena della polimerasi (PCR). Una PCR di urina o saliva è altrettanto definitiva nel fare la diagnosi di cCMV.14

La maggior parte degli esperti consiglia di ottenere la PCR del sangue per il DNA CMV oltre ai campioni di urina e saliva. La scoperta di anticorpi di immunoglobulina CMV (Ig) G non è informativo perché non conferma né che un neonato ha CMV congenita (come trasferimento transplacentare di IgG può avvenire senza infezione in buona fede) né esclude la possibilità di infezione congenita CMV (come la trasmissione in ritardo di gestazione può verificarsi dalla madre al feto prima della comparsa di anticorpi IgG). La valutazione del siero neonatale per gli anticorpi IgM può essere utile, ma il test è relativamente insensibile e non dovrebbe essere invocato per confermare o escludere la diagnosi.

Un elemento di fondamentale importanza da considerare nella valutazione diagnostica è la tempistica di ottenimento di campioni per il test definitivo. È imperativo che i campioni diagnostici siano ottenuti nei primi 21 giorni di vita e preferibilmente nei primi 14 giorni di vita. Questo perché lo spargimento di CMV nei neonati di età superiore ai 21 giorni può riflettere la trasmissione perinatale, più comunemente dall’allattamento al seno.15

Sebbene le infezioni acquisite dal latte materno non siano generalmente di importanza clinica nei neonati a termine, questa modalità di acquisizione può complicare la valutazione dell’infezione da cCMV. Questa è una preoccupazione particolare per i bambini che non riescono lo schermo udito neonato e richiede rinvio audiologica per indagare per possibili eziologie di SNHL. In questo contesto, i bambini sono spesso di età superiore a 3 settimane quando si presentano a un audiologo per la valutazione diagnostica. In queste circostanze, una PCR di urina o saliva positiva per il DNA CMV deve essere interpretata con cautela perché un risultato positivo potrebbe riflettere l’acquisizione postnatale e potrebbe non avere nulla a che fare con la perdita dell’udito di un bambino.

Una volta che la virologia diagnostica ha confermato la diagnosi, altri studi ausiliari sono importanti nella valutazione del cCMV (Tabella 2). Il modello di anomalie di laboratorio, se presente, è utile per definire se un neonato ha un’infezione congenita sintomatica o asintomatica. Un esame emocromocitometrico completo e la conta leucocitaria differenziale sono importanti, dato che la trombocitopenia nel neonato si distingue come un biomarcatore predittivo per un aumentato rischio di sequele dello sviluppo neurologico.16 Test di funzionalità epatica, inclusa la valutazione della colestasi, sono utili.

Gli studi di imaging sono una componente chiave della valutazione. L’ecografia della testa è raccomandata nel periodo neonatale e ha un’eccellente sensibilità per dimostrare calcificazioni periventricolari, lesioni strutturali e ventricolomegalia.11 La valutazione oftalmologica è giustificata in tutti i casi comprovati di cCMV. La valutazione audiologica seriale è essenziale, comprese le risposte uditive evocate del tronco cerebrale, nell’ambito della cCMV comprovata.

Fino a quando lo screening cCMV universale non viene implementato, quali neonati richiedono una valutazione diagnostica per l’infezione da cCMV? Certamente, qualsiasi bambino con segni e sintomi indicativi di cCMV merita una valutazione virologica (Tabella 1). Se la CMV è dimostrata, possono essere intrapresi ulteriori studi come indicato in precedenza. La nozione che cCMV è asintomatica in 85% – 90% dei casi, tuttavia, può sostanzialmente sottovalutare la frequenza delle manifestazioni cliniche sottili dell’infezione, perché la valutazione diagnostica più dettagliata non può essere eseguita in infanti che sembrano essere inalterati. I neonati che hanno dimostrato anomalie ecografiche prenatali, in particolare ritardo della crescita intrauterina, anomalie del sistema nervoso centrale (SNC) e, in particolare, dell’intestino ecogenico, devono essere testati per cCMV nel periodo neonatale. Anche i neonati con una presentazione in età gestazionale piccola o i bambini nati da donne che hanno evidenza istologica di anomalie placentari alla nascita devono essere testati per la cCMV. La diagnosi di cCMV deve essere presa in considerazione nei neonati con parto prematuro inspiegabile perché sembra esserci una maggiore prevalenza di CMV nei neonati prematuri. Infine, per qualsiasi neonato il cui risultato è “refer” sullo schermo dell’udito neonato, si dovrebbe prendere in considerazione l’esecuzione di test CMV prima della dimissione ospedaliera.

Sebbene solo una piccola percentuale di bambini che non superano lo schermo uditivo appena nato abbia effettivamente la perdita dell’udito, c’è un arricchimento per cCMV in questo gruppo di bambini.17,18 Inoltre, come precedentemente osservato, l’ottenimento di un campione diagnostico per CMV nell’immediato periodo neonatale elimina l’incertezza diagnostica intrinseca al ritrovamento di spargimento virale in un neonato di età superiore ai 21 giorni sottoposto a valutazione audiologica. Pertanto, raccomando che se un bambino non passa lo schermo dell’udito neonato, il test per CMV congenito deve essere eseguito immediatamente nel vivaio neonato.

Quando e come trattare le infezioni da cCMV

Quali neonati richiedono un trattamento per l’infezione da cCMV? Attualmente, il trattamento è riservato ai bambini con infezione congenita sintomatica; cioè, bambini con segni evidenti (mediante valutazione clinica, studi di laboratorio o anomalie di imaging) della malattia alla nascita. I neonati con malattia sintomatica incluso il SNC sono probabilmente i candidati con la priorità più alta per il trattamento. Ciò include i bambini con microcefalia; anomalie radiografiche coerenti con la malattia del SNC cCMV (ventricolomegalia, calcificazioni intracerebrali, ecogenicità periventricolare, malformazioni corticali o cerebellari); indici anormali del liquido cerebrospinale (CSF) per età; corioretinite; perdita dell’udito neurosensoriale; o la rilevazione del DNA CMV nel CSF.11,17

Ai neonati con evidenza clinica di cCMV che presentano una malattia sintomatica chiara, anche senza coinvolgimento del SNC, deve essere offerta una terapia, dato che il rischio di sequele a lungo termine dello sviluppo neurologico è elevato.11,17 Ciò include i neonati con trombocitopenia, petecchie, epatomegalia, splenomegalia, restrizione della crescita intrauterina, epatite (aumento delle transaminasi o bilirubina) o altri segni di infezione. Quei bambini che hanno isolato SNHL senza altre manifestazioni cliniche di infezione e quelli con infezione congenita asintomatica non sono attualmente considerati candidati per la terapia antivirale, tuttavia, anche se i potenziali benefici del trattamento vengono valutati in diversi studi clinici attivi e si raccomanda la consultazione con un esperto.

Il trattamento, quando indicato, deve consistere in sospensione orale di valganciclovir. La dose consigliata è di 16 mg/kg per via orale due volte al giorno. Nei neonati incapaci di tollerare la terapia orale, può essere presa in considerazione la terapia endovenosa con ganciclovir. Il trattamento deve essere iniziato nel primo mese di vita. La scoperta di CMV mediante PCR o coltura in urina, saliva o sangue in un neonato di età superiore ai 21 giorni non può essere considerata diagnostica dell’infezione da cCMV perché i bambini allattati al seno, come notato sopra, possono acquisire infezione postnatale.15 Questo confonde l’interpretazione degli studi diagnostici nei neonati che hanno caratteristiche cliniche di infezione congenita.

Il laboratorio dell’autore (www.cmvscreening.org/) eseguirà la PCR del DNA di CMV sulle macchie di sangue essiccate appena nate salvate e archiviate se disponibili (ottenute di routine nel corso della normale cura del neonato e conservate nella maggior parte degli stati), con il permesso della famiglia del bambino e del rispettivo dipartimento di salute dello stato. I medici interessati a questo servizio possono contattare il laboratorio per ulteriori discussioni. In alcuni casi, il test aiuta a risolvere la questione se un bambino è nato con infezione da cCMV.18,19

Gli studi clinici attivi stanno anche esaminando se l’inizio ritardato della terapia antivirale (cioè oltre l’età 1 mese) è utile. Questi studi, in particolare, vengono perseguiti nei bambini con SNHL precedentemente inspiegabile che viene riconosciuto più tardi nell’infanzia o nella prima infanzia da attribuire a cCMV. Ancora una volta, la consultazione con uno specialista in malattie infettive pediatriche è raccomandata in questa circostanza.

L’evidenza del beneficio conferito dalla terapia con valganciclovir orale è stata dimostrata in uno studio randomizzato, controllato con placebo, che ha mostrato un beneficio statisticamente significativo del trattamento nei neonati sintomatici.20 Tutti i neonati sintomatici infettati da citomegalovirus hanno ricevuto valganciclovir per 6 settimane e sono stati quindi randomizzati a ricevere placebo o un trattamento aggiuntivo con valganciclovir per completare un ciclo di 6 mesi. I neonati che hanno ricevuto 6 mesi di valganciclovir hanno avuto una maggiore probabilità di miglioramento dell’udito a 24 mesi rispetto a quelli che hanno ricevuto solo 6 settimane di trattamento con valganciclovir (seguito da placebo). È importante sottolineare che anche i risultati dello sviluppo neurologico sono stati migliorati con la terapia.Sulla base di questi dati, la terapia antivirale con valganciclovir deve essere presa in considerazione in tutti i bambini con infezione sintomatica da cCMV.

Il monitoraggio di laboratorio è essenziale nei neonati trattati con valganciclovir. Il trattamento è associato a neutropenia e la conta assoluta dei neutrofili deve essere seguita settimanalmente per 6-8 settimane, poi mensilmente per tutta la durata della terapia. Le transaminasi devono essere seguite mensilmente per tutta la terapia. Per i bambini con neutropenia indotta da farmaci, sebbene non ci siano linee guida di gestione del consenso su questo tema, la terapia con G-CSF può essere offerta secondo necessità. Ciò consente a molti bambini di completare un ciclo di trattamento completo di 6 mesi.

Molti genitori e medici diventano investiti nel loro impegno per finire un corso di 6 mesi di terapia, e G-CSF può tranquillamente abilitare questo. L’autore raccomanda, inoltre, che il test audiologico essere fatto a intervalli di 3 mesi per i primi 3 anni di vita, in tutti i casi di cCMV, indipendentemente dal fatto che i sintomi sono presenti alla nascita o se il bambino è trattati con valganciclovir, e, almeno una volta l’anno, successivamente, attraverso l’adolescenza (dai 10 ai 19 anni).

Le valutazioni seriali dello sviluppo, a partire dal primo anno di vita, sono utili in alcuni bambini con malattia sintomatica da cCMV, così come il neuroimaging aggiuntivo. Poiché alcuni bambini con cCMV con SNHL in evoluzione sono o diventano candidati per l’impianto cocleare, la risonanza magnetica cerebrale (MRI) può essere considerata nello stesso momento in cui la risonanza magnetica ossea temporale viene eseguita prima del posizionamento dell’impianto.

Il trattamento e il monitoraggio del cCMV comportano molto di più della semplice terapia antivirale e del monitoraggio della tossicità del farmaco. Richiede un approccio coordinato e basato sul team che include, in molti casi, specialisti in oftalmologia, audiologia, otorinolaringoiatria, neurologia, pediatria dello sviluppo, terapia occupazionale e fisica, chirurghi ortopedici, fisiatristi e specialisti di malattie infettive pediatriche. Il pediatra può svolgere un ruolo centrale nel coordinare e gestire le valutazioni multidisciplinari richieste da molti di questi neonati.

Infine, il neonato con cCMV può e deve ricevere vaccinazioni di routine nei bambini, compresi i bambini in terapia antivirale, dato che non vi è evidenza che tali bambini presentino deficienze immunitarie generali o problemi nella gestione di vaccini con virus vivi.

Perché lo screening CMV neonato?

I neonati con cCMV asintomatica sono a rischio di sequele a lungo termine, in particolare SNHL. Pertanto, vi è stato un notevole interesse per lo screening universale del CMV nei neonati e, in particolare, la questione se il cCMV debba essere aggiunto al pannello di screening uniforme raccomandato (RUSP; www.hrsa.gov / comitati consultivi / ereditari-disturbi / rusp / index.html), che è raccomandato per tutti i neonati.

Due problemi importanti hanno finora precluso l’aggiunta di cCMV al pannello RUSP. Innanzitutto, non è ancora chiaro quale sia il campione ottimale per lo screening neonatale per l’infezione da CMV. Eseguire la PCR per il DNA CMV sulla macchia di sangue neonato essiccato rappresenterebbe, in linea di principio, una strategia ideale dato che viene ottenuta abitualmente nella stanza dei bambini. Pertanto, l’utilizzo della macchia di sangue per questo scopo eviterebbe la necessità di procurarsi ulteriori campioni per il test CMV. Tuttavia, uno studio multicentrico di screening cCMV della PCR a macchia di sangue ha dimostrato una sensibilità non ottimale.21 Approcci alternativi potrebbero includere il test PCR di campioni di saliva o di urina, ma il costo associato all’ottenimento di tali campioni in tutti i neonati potrebbe essere proibitivo.

In secondo luogo, a differenza della maggior parte dei test di screening neonatale (che vengono tipicamente eseguiti per identificare condizioni uniformemente gravi e persino pericolose per la vita), lo screening cCMV identificherà molti bambini destinati ad avere un risultato clinico normale. D’altra parte, i sostenitori dello screening cCMV universale sottolineano che anche i neonati congenitamente infetti asintomatici sono a rischio di sviluppo di SNHL, anche se passano lo schermo dell’udito neonato, e che l’identificazione di tali neonati non solo è in grado di migliorare i loro risultati clinici, ma è anche conveniente.22,23 Ulteriori studi sono necessari per risolvere questo problema.

Un compromesso che è emerso in alcuni stati è “screening mirato”, cioè test per cCMV in tutti i bambini che falliscono lo schermo dell’udito neonato. Tali programmi mancheranno la maggior parte dei casi di cCMV, ma faciliteranno la diagnosi tempestiva e l’intervento precoce per molti bambini che potrebbero beneficiare dell’intervento.24 Uno sviluppo interessante è stato l’impegno degli organi legislativi statali negli Stati Uniti ad affrontare la questione dello screening mirato. Negli ultimi anni sono state approvate diverse leggi che impongono in modo variabile lo screening mirato e / o richiedono ai dipartimenti sanitari statali di fornire risorse educative, rivolte in particolare agli operatori sanitari e alle giovani donne in età fertile, sul problema dell’infezione da cCMV (Figura).

Ad esempio, una legge sulla conoscenza e la consapevolezza del CMV, il Vivian Act, è attualmente all’esame della Camera dei Rappresentanti dello stato del Minnesota (www.house.leg.state.mn.us/members/pressrelease.asp?pressid=28204&party=2&memid=15434). Si spera che queste misure possano affrontare il sostanziale e sconcertante deficit di conoscenza che esiste, sia tra il pubblico laico che tra i medici, per quanto riguarda i rischi di contrarre infezioni da CMV durante la gravidanza.9,25 In effetti, tale legislazione potrebbe avere un impatto significativo sulle future infezioni da cCMV, dato che l’educazione sulle semplici precauzioni igieniche che le donne possono adottare per evitare l’infezione ha dimostrato in altri studi di essere efficace nel prevenire l’acquisizione di CMV durante la gravidanza.26

Il futuro: Vaccini CMV

In definitiva, la prevenzione del cCMV richiederà molto probabilmente lo sviluppo e l’implementazione di un vaccino efficace. Diverse piattaforme di vaccino CMV sono state sviluppate e valutate in modelli preclinici e in studi di fase 1 e fase 2 sull’uomo.27 Il candidato più studiato fino ad oggi, un vaccino ricombinante purificato e adiuvato contro la glicoproteina immunodominante B presente nell’involucro virale della CMV, ha dimostrato un’efficacia compresa tra il 43% e il 50% nella prevenzione dell’infezione primaria da CMV nelle giovani donne.28,29

Rimangono molte domande su come un vaccino CMV sarebbe usato nella pratica clinica. Un vaccino CMV dovrebbe essere somministrato universalmente ai bambini piccoli verso l’obiettivo della copertura universale (immunità” mandria”), utilizzando un paradigma che ha avuto successo per la protezione mediata dal vaccino contro la sindrome da rosolia congenita? Oppure, un vaccino dovrebbe mirare selettivamente a giovani donne (e giovani uomini) in età fertile per migliorare la protezione durante gli anni di gravidanza? Lo screening sierologico deve essere eseguito prima della somministrazione del vaccino alle giovani donne, sapendo che il maggior rischio di disabilità nei neonati si verifica nel contesto dell’infezione materna primaria durante la gravidanza? Oppure, tutte le donne dovrebbero essere vaccinate prima della gravidanza, indipendentemente dai risultati della sierologia della CMV, dato che sta diventando chiaro che le donne “immuni” dalla CMV possono essere reinfettate con nuovi ceppi durante la gravidanza che possono causare una trasmissione congenita? Sebbene la reinfezione determini probabilmente meno sequele rispetto all’infezione materna primaria durante la gravidanza,30 un caso forte può essere fatto per l’immunizzazione universale delle donne in età fertile, poiché “aumentare” l’immunità naturale può rivelarsi utile per prevenire le reinfezioni.

In conclusione

Indipendentemente da come queste domande si svolgono, questi sono tempi eccitanti con prospettive incoraggianti per risolvere il problema del cCMV. Gli effetti combinati di una maggiore consapevolezza, l’evoluzione dei programmi di screening neonatale e lo sviluppo e l’implementazione di un vaccino efficace dovrebbero sinergizzare all’orizzonte vicino per dare ai medici le soluzioni per questa infezione comune, sottoriconosciuta e invalidante nei neonati.

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