FARMACOLOGIA CLINICA

A dosi terapeutiche, chenodiol sopprime la sintesi epatica sia del colesterolo che dell’acido colico,sostituendo gradualmente quest’ultimo e il suo metabolita, l’acido desossicolico in un pool di acidi biliari espanso. Questile azioni contribuiscono alla desaturazione del colesterolo biliare e alla graduale dissoluzione del colesterolo radiotrasparente in presenza di una cistifellea visualizzata dalla colecistografia orale. Chenodiol non ha alcuneffetto sui calcoli biliari radiopachi (calcificati) o sulle pietre del pigmento biliare radiotrasparenti.

Chenodiol è ben assorbito dall’intestino tenue e assorbito dal fegato dove viene convertito in itstaurine e glicina coniugati e secreto nella bile. A causa della clearance epatica di primo passaggio dal 60% all ‘ 80%, il pool corporeo di chenodiol risiede principalmente nella circolazione enteroepatica; i livelli di acido biliare sierico e urinario non sono significativamente influenzati durante la terapia con chenodiol.

Allo steady-state, una quantità di chenodiol vicino alla dose giornaliera sfugge al colon e viene convertita daazione batterica in acido litocolico. Circa l ‘ 80% del litocolato viene escreto nelle feci; ilmangiatore viene assorbito e convertito nel fegato nei suoi coniugati sulfolithocholyl scarsamente assorbiti.Durante la terapia con chenodiol c’è solo un lieve aumento del litocolato biliare, mentre gli acidi biliari fecalisono aumentati da tre a quattro volte.

Chenodiol è inequivocabilmente epatotossico in molte specie animali, compresi i primati subumani a dosivicino alla dose umana. Sebbene la causa teorica sia il metabolita, l’acido litocolico, l’epatotossina anestetizzata e l’uomo abbia un meccanismo efficiente per solforare ed eliminare questa sostanza,vi sono alcune prove che l’epatotossicità dimostrata è in parte dovuta al chenodiol di per sé. L’epatotossicità dell’acido litocolico è caratterizzata biochimicamente e morfologicamente come colestatica.L’uomo ha la capacità di formare coniugati solfato di acido litocolico. La variazione di questa capacità tra gli individui non è stata ben stabilita e un recente rapporto pubblicato suggerisce che i pazienti che sviluppano aumenti delle aminotransferasi sieriche indotte da chenodiol sono poveri sulfatori dell’acido litocolico(vedere REAZIONI AVVERSE e AVVERTENZE).

Risultati clinici generali

Sia la desaturazione della bile che la dissoluzione clinica dei calcoli biliari di colesterolo sono dose-correlati. Nello studio nazionale cooperativo di calcoli biliari (NCGS) che ha coinvolto 305 pazienti in ciascun gruppo di trattamento,i dosaggi di placebo e chenodiol di 375 mg e 750 mg al giorno sono stati associati a una soluzione completa di calcoli nello 0,8%, 5,2% e 13,5%, rispettivamente, dei soggetti arruolati nell’arco di 24 mesi di trattamento.Studi clinici non controllati che utilizzavano dosi più elevate di quelle utilizzate nel NCGS hanno mostrato tassi di disoluzione completa del 28-38% dei pazienti arruolati che ricevevano dosi di peso corporeo da 13 a 16 mg/kg/die per un massimo di 24 mesi. In uno studio prospettico con 15 mg / kg / die, il 31% dei pazienti arruolati a rischio chirurgico trattati per più di sei mesi (n = 86) ha raggiunto una completa dissoluzione confermata.

I tassi osservati di dissoluzione della pietra raggiunti con il trattamento con chenodiol sono più alti nei sottogruppi con determinate caratteristiche di pretrattamento. Nel NCGS, pazienti con piccole pietre radiotrasparenti {meno di 15 mm di diametro}, la velocità osservata di completa dissoluzione è stata di circa il 20% su 750 mg/die. Nelle scie incontrollate che utilizzavano dosi da 13 a 16 mg/kg/die di chenodiol, i tassi di dissoluzione completa per piccole pietre radiotrasparenti variavano dal 42% al 60%. Tassi di dissoluzione ancora più elevati sono stati osservati in pazienti con piccole pietre fluttuanti. (Vedi Pietre fluttuanti contro non galleggiabili , sotto).Alcuni pazienti obesi e pazienti occasionali di peso normale non riescono a raggiungere la desaturazione della bile anche con dosi di chenodiol fino a 19 mg/kg/die per ragioni sconosciute. Sebbene la dissoluzione sia generalmente higherwith il dosaggio aumentato di chenodiol, le dosi che sono troppo basse sono associate con i tassi di increasedcholecystectomy (vedi LE REAZIONI AVVERSE).

Le pietre si sono ripresentate entro cinque anni in circa il 50% dei pazienti dopo completa confirmeddissolutions. Sebbene il ritrattamento con chenodiol si sia dimostrato efficace nella dissoluzione di alcune pietre di nuova formazione, le indicazioni e la sicurezza del ritrattamento non sono ben definite. Gli aumenti della serumaminotransferasi e la diarrea sono stati notevoli in tutti gli studi clinici e sono correlati alla dose(fare riferimento alle sezioni REAZIONI AVVERSE e AVVERTENZE per informazioni complete).

Pietre galleggiabili contro pietre non galleggiabili

Una scoperta importante negli studi clinici è stata una differenza tra pietre galleggiabili e non galleggiabili, rispetto sia alla storia naturale che alla risposta al chenodiol. Nel corso di due anni del National Cooperative Gallstone Study (NCGS), i pazienti trattati con placebo con calcoli fluttuanti (n = 47) avevano tassi significativamente più alti di dolore biliare e colecistectomia rispetto ai pazienti con calcoli non fluttuanti (n =258) (47% rispetto al 27% e 19% rispetto al 4%, rispettivamente). Il trattamento con Chenodiol (750 mg/die) rispetto al placebo è stato associato ad una significativa riduzione sia del dolore biliare che dei tassi di colecistectomia nel gruppo con calcoli fluttuanti (27% contro 47% e 1,5% contro 19%, rispettivamente). In uno studio clinico non controllato con 15 mg / kg / die, il 70% dei pazienti con pietre mobili di piccole dimensioni (meno di 15 mm) (n = 10) aveva una completa dissoluzione confermata.

Nell ‘ NCGS in pazienti con calcoli non fluttuanti, chenodiol non ha prodotto alcuna riduzione del dolore biliare e ha mostrato una tendenza ad aumentare il tasso di colecistectomia (8% versus 4%). Questo risultato è stato piùpronunciato con dosi di chenodiol inferiori a 10 mg / kg. Il sottogruppo di pazienti con pietre non fluttuanti e una storia di dolore biliare ha avuto i più alti tassi di colecistectomia e aminotransferaseelevations durante il trattamento con chenodiol. Fatta eccezione per il sottogruppo NCGS con dolore biliare pretrattamento,aumenti dose-correlati aminotransferasi e diarrea si sono verificati con uguale frequenza in pazienti con pietre galleggiabili o non galleggiabili. Nello studio clinico non controllato di cui sopra, il 27% dei pazienti con pietre non galleggiabili (n = 59) ha avuto una completa dissoluzione confermata, incluso il 35% con pietre piccole (meno di 15 mm)(n= 40) e solo l ‘ 11% con pietre grandi e non galleggiabili (n= 19).

Su 916 pazienti arruolati NCGS, 17.Il 6% aveva pietre viste in forma verticale (raggio X orizzontale) per galleggiare nella bile carica di colorante durante la colecistografia orale usando acido iopanoico. Altri ricercatori riportano risultati simili. Le pietre galleggianti non vengono rilevate dall’ecografia in assenza di colorante. Chemicalanalysis ha indicato le pietre galleggiabili per essere colesterolo essenzialmente puro).

Altre caratteristiche radiografiche e di laboratorio

Le pietre radiotrasparenti possono avere cerchi o centri di opacità che rappresentano la calcificazione. Le pietre pigmentate e le pietre radiotrasparenti parzialmente calcificate non lo fannorisponde al chenodiol. La calcificazione sottile può a volte essere rilevata nei raggi X del film piatto, se non ovvianel colecistogramma orale. Tra le pietre non galleggiabili, le pietre di colesterolo sono più adatte delle pietre pigmentarie per essere levigate, meno di 0,5 cm di diametro e per verificarsi in numeri inferiori a 10. Come numero di dimensioni della pietra e aumento del volume, la probabilità di dissoluzione entro 24 mesi diminuisce.Disturbi emolitici, alcolismo cronico, cirrosi biliare e invasione batterica del sistema biliare. Dovrebbero essere pietre pigmentate di cirrosi biliare primariasospetto in pazienti con fosfati alcalini elevati, specialmente se sono presenti anticorpi anti-mitocondriali positivi. La presenza di cristalli microscopici di colesterolo nella bile della cistifellea aspirata e la dimostrazione della super saturazione del colesterolo mediante l’analisi dei lipidi biliari aumentano la probabilità che le pietre siano pietre di colesterolo.

Selezione del paziente

Valutazione del rischio chirurgico

La chirurgia offre il vantaggio della rimozione immediata e permanente della pietra,ma comporta un rischio piuttosto elevato. In alcuni pazienti. Circa il 5% dei pazienti colecistectomizzati ha residualisintomi o pietre del dotto comune trattenute. Lo spettro del rischio chirurgico varia in funzione dell’età ela presenza di malattie diverse dalla colelitiasi. Di seguito è riportata la tabulazione selezionata dei risultati dello studio NationalHalothane (JAMA, 1968, 197:775-778): lo studio ha incluso 27.600 colecistectomie.

Le donne in buona salute, o che hanno solo una malattia sistemica moderata, sotto i 49 anni di età hanno il tasso più basso (0,054%); gli uomini in tutte le categorie hanno un tasso di mortalità chirurgica due volte quello delle donne; l’esplorazione di commonduct quadruplica i tassi in tutte le categorie; i tassi aumentano con ogni decennio di vita e aumentano di dieci volte o più in tutte le categorie con malattia sistemica grave o estrema.

I pazienti relativamente giovani che richiedono un trattamento potrebbero essere trattati meglio chirurgicamente che con Chenodiol,poiché il trattamento con chenodiol, anche se di successo, è associato ad un alto tasso di recidiva, non sono note le conseguenze a lungo termine di cicli ripetuti di chenodiol in termini di tossicità epatica, neoplasia e livelli di colesterolo elevati.

L’attesa vigile ha il vantaggio che nessuna terapia può mai essere richiesta. Per i pazienti con pietre silenziose o sintomatiche, il tasso di sintomi da moderati a gravi o complicazioni di calcoli biliari è stimato tra il 2% e il 6% all’anno, portando a un tasso cumulativo del 7% e del 27% in cinque anni.Presumibilmente il tasso è più alto per i pazienti che hanno già sintomi.