La terapia del cancro si è evoluta per integrare strategicamente modalità di trattamento distinte al fine di ottimizzare le possibilità di cura. La chirurgia e la radioterapia sono utilizzate per ottenere il controllo locoregionale, mentre le terapie sistemiche (chemioterapia, terapia endocrina, terapie mirate a livello molecolare e terapie aggiuntive (bifosfonati)) sono utilizzate per controllare la malattia diffusa (nelle neoplasie ematologiche) o la malattia che si è diffusa oltre il sito primario (nei tumori solidi). La combinazione di diverse terapie nel cancro è diventata una tendenza, non solo tra diversi tipi di terapie, anche più farmaci con meccanismi complementari. E queste combinazioni hanno un effetto migliore sul tasso di sopravvivenza a cinque anni e ritardando la ricaduta del tumore.
Chemioterapiamodifica
Nei primi anni del 1900, il famoso chimico tedesco Paul Ehrlich iniziò a sviluppare farmaci per curare le malattie infettive. Fu colui che coniò il termine “chemioterapia” e lo definì come l’uso di sostanze chimiche per trattare le malattie, fu anche la prima persona a documentare l’efficacia dei modelli animali per schermare una serie di sostanze chimiche per la loro potenziale attività contro le malattie, un risultato che aveva importanti ramificazioni per lo sviluppo di farmaci contro il cancro. Durante la seconda guerra mondiale, un programma nazionale di sviluppo di farmaci è apparso come Cancer Chemotherapy National Service Center. E buoni esempi nel curare la leucemia infantile acuta e la malattia di Hodgkin avanzata hanno incoraggiato le persone a schermare più sostanze chimiche che hanno attività antitumorali. Fornito una diversità di sostanze chimiche anti-tumorale, la gente ha iniziato a usare cocktail di farmaci diversi e sorprendentemente trovato che avrebbe avuto un risultato migliore. All’inizio, la gente non pensava nemmeno che le cellule tumorali potessero essere uccise da sostanze chimiche, per non parlare delle terapie specifiche per il cancro.
ImmunotherapyEdit
Per quanto riguarda l’immunoterapia, è presto menzionato da James Allison, ora presso l’Università del Texas MD Anderson Cancer Center di Houston. Allison ha scoperto che CTLA-4 mette i freni sulle cellule T, impedendo loro di lanciare attacchi immunitari full-out. Si chiedeva se bloccare il bloccante-la molecola CTLA-4 – avrebbe liberato il sistema immunitario per distruggere il cancro. Ma a quel tempo, la gente lo prendeva come un’idea particolare, e nessuno lo sosteneva. Ma ha continuato a studiare e giustificato la sua logica nei topi. Gli studi clinici successivi hanno riferito che l’anticorpo anti-CTLA-4 può aumentare i pazienti con melanoma metastatico vissuto altri 4 mesi, l’anticorpo anti-PD-1 mostra anche l’effetto anti-tumorale negli studi clinici. L’uso del sistema immunitario ospite per combattere il cancro diventa un’idea sempre più diffusa nella terapia. Inoltre, la diafonia tra i tumori in progressione e il sistema immunitario ospite si traduce in molteplici meccanismi sovrapposti di regolazione aggiuntiva e fuga immunitaria che servono a mantenere la risposta immunitaria ai tumori chiusa. Una varietà di cellule immunitarie che promuovono la crescita del tumore e inibiscono le risposte immunitarie associate al tumore, tra cui le cellule T regolatorie CD4+CD25+FOXP3+ (Tregs), le cellule T helper produttrici di interleuchina-17 CD4+, le cellule soppressori derivate da mieloidi (MDSCs) e i macrofagi associati al tumore (TAMS). Ulteriori caratteristiche del microambiente tumorale ulteriore silenzio anti-tumorale risposta immunitaria, tra cui alti livelli di soppressiva intratumoral citochine (TGF-β, TNF, IL-10), il legame costitutivo o indotta l’espressione del checkpoint immunitario molecole dalle cellule tumorali (PD-L1, B7-H4), e varie altre alterazioni fenotipiche che portano alla fuga immune (la perdita di antigeni tumorali e di altre molecole essenziali per l’elaborazione e presentazione dell’antigene).
Diafonia tra chemioterapia e immunoterapiamodifica
La chemioterapia può promuovere l’immunità tumorale in due modi principali: (a) attraverso il suo effetto terapeutico previsto di uccidere le cellule tumorali mediante la morte cellulare immunogenica e (b) attraverso effetti ausiliari e in gran parte non apprezzati sulle cellule ospiti maligne e normali presenti nel microambiente tumorale. Tuttavia, molti regimi chemioterapici standard e ad alte dosi possono anche essere immunosoppressivi, inducendo francamente la linfopenia o contribuendo alla disfunzione dei linfociti. È chiaro che l’integrazione strategica delle terapie immunitarie con le modalità standard di trattamento del cancro, in particolare i farmaci chemioterapici, ha il potenziale per riprogettare l’ambiente ospite complessivo e il microambiente tumorale locale per interrompere le vie di tolleranza immunitaria e soppressione.
Esempi clinicimodifica
Ci sono diversi buoni esempi. Il trattamento standard per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B è ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (CHOP). Rituximab, un anticorpo monoclonale chimerico contro l’antigene delle cellule B CD20, ha attività terapeutica nel linfoma diffuso a grandi cellule B5. Le persone hanno dimostrato che l’aggiunta di rituximab al regime CHOP aumenta il tasso di risposta completa e prolunga la sopravvivenza senza eventi e globale nei pazienti anziani con linfoma diffuso a grandi cellule B, senza un aumento clinicamente significativo della tossicità. Per il cancro al seno metastatico che sovraesprime HER2, la chemioimmunoterapia ha anche un effetto migliore. Il gene HER2, codifica il recettore del fattore di crescita HER2, è sovraespresso nel 25-30% dei tumori al seno, aumentando l’aggressività del tumore. Trastuzumab è un anticorpo monoclonale ricombinante contro HER2, studi clinici hanno dimostrato che l’aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia è stato associato con un più lungo tempo di progressione della malattia, un più alto tasso di risposta obiettiva, una più lunga durata della risposta, un tasso più basso di morte a 1 anno, di sopravvivenza in più, e un 20 per cento di riduzione del rischio di morte, che dimostra trastuzumab aumenta il beneficio clinico di chemioterapia di prima linea nel carcinoma mammario metastatico che overexpresses HER2.
