Valutazione
I pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo ricorrente o metastatico (HNSCC) dopo il fallimento della chemioterapia a base di platino continuano ad avere una prognosi molto scarsa. Per questa impostazione di pazienti, con progressione tumorale o recidiva entro 6 mesi dall’ultima dose di chemioterapia contenente platino, Ferris e collaboratori hanno pubblicato i risultati di uno studio randomizzato di fase III che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di nivolumab . Negli ultimi dieci anni, i pazienti con HNSCC recidivato/metastatico di seconda linea (R/M) hanno ricevuto prevalentemente chemioterapia con singolo agente (CT) o migliore terapia di supporto (BSC), senza risultati significativi sulla sopravvivenza . Nello studio LUX-H&N 1, dopo un follow-up mediano di 6,7 mesi (IQR 3,1–9,0), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) (endpoint primario) è stata più lunga nel gruppo trattato con afatinib rispetto al gruppo trattato con metotressato. Tuttavia, non vi è stata alcuna differenza significativa nella OS tra i 322 pazienti con HNSCC R/M che avevano progredito durante o dopo la terapia di prima linea a base di platino e sono stati assegnati in modo casuale a ricevere afatinib o metotressato 40 mg/m2 per via endovenosa settimanale .
Nello studio CheckMate 141, i 361 pazienti con R/M-HNSCC che progredivano entro 6 mesi dalla chemioterapia a base di platino sono stati assegnati in modo casuale, in un rapporto 2:1, a ricevere nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane, o un farmaco standard of care (SOC) (metotressato settimanale in monoterapia, docetaxel o cetuximab). Nivolumab è stato somministrato alla dose di 3 mg per Kg di peso corporeo ogni 2 settimane. SOC consisteva nella somministrazione endovenosa settimanale di metotrexato alla dose di 40-60 mg/m2 o docetaxel alla dose di 30-40 mg/m2 o cetuximab alla dose di 250 mg/m2 dopo una dose di carico di 400 mg/m2.
Lo studio ha raggiunto l’obiettivo primario. La sopravvivenza globale (OS) era significativamente più lunga con nivolumab che con SOC, e le stime del tasso di sopravvivenza a 1 anno erano chiaramente più alte con nivolumab che con la terapia standard (36,0% vs. 16,6%). Nivolumab ha raggiunto un tasso di risposta del 13.3% (IC al 95%, da 9,3 a 18,3), incluse 6 risposte complete (CR) e 26 risposte parziali (PR) mentre nel braccio di controllo il tasso di risposta è stato del 5,8% (IC al 95%, da 2,4 a 11,6), incluse 1 CR e 6 PR. Nivolumab ha migliorato OS e ORR indipendentemente dal precedente uso di cetuximab, sebbene l’entità del beneficio fosse maggiore nei pazienti senza precedente esposizione a cetuximab .
I risultati di efficacia sono simili a quelli ottenuti con pembrolizumab, l’altro anticorpo monoclonale anti-PD1, in altri studi clinici in pazienti con R/M-SCCHN, sebbene l’attività di pembrolizumab sembra essere più correlata all’espressione di PD-L1 .
Più recentemente sono stati pubblicati risultati positivi da uno studio su pembrolizumb nel trattamento di R / M-HNSCC . Sulla base di questi risultati, è possibile determinare un cambiamento di pratica basato sull’evidenza nella terapia di seconda (o più) linea per R/M-SCCHN. L’analisi del sottoinsieme ha anche suggerito che nivolumab potrebbe essere di beneficio per i pazienti che non riescono a chemoradiazione a base di platino <6 mesi, e KEYNOTE-040 ha suggerito che potrebbe esserci anche un ruolo importante per l’immunoterapia nel R/M-SCCHN di prima linea (anche se questo deve essere ulteriormente analizzato). Tuttavia, si deve considerare che in entrambi gli studi solo una minoranza di pazienti ha risposto al trattamento e i marcatori predittivi di risposta sono ancora carenti.
I punti chiave sono che gli inibitori del checkpoint immunitario (immune), qualunque sia il loro valore in monoterapia per i pazienti con R / M-SCCHN, non sono ancora di beneficio per la maggior parte dei pazienti, e questo è di particolare preoccupazione quando si tratta di malattie sintomatiche, dal momento che teoricamente coloro che non rispondono potrebbero fare peggio.
Presi insieme, nivolumab e pembrolizumab producono un ORR modesto di circa il 15% nel trattamento di seconda linea, ma la regressione tumorale è solitamente durevole, anche nei casi resistenti al platino / refrattari. Di conseguenza, entrambi i farmaci hanno ottenuto l’approvazione della FDA e sono diventati nuove opzioni SOC per il trattamento di seconda linea di R/M-SCCHN.
Cetuximab porta al beneficio di sopravvivenza quando combinato con radioterapia o combinato con chemioterapia, rispettivamente nelle impostazioni localmente avanzate e recidivate / metastatiche. Il farmaco anti-EGFR, oltre ad una comprovata efficacia, ha un profilo di tossicità piuttosto favorevole .
Cetuximab in combinazione con platino e 5-fluorouracile (PFE) rimane ancora il SOC come trattamento di prima linea per i pazienti con R / M HNSCC sulla base dei risultati dello studio EXTREME . L’aggiunta di cetuximab alla PF ha prolungato significativamente la OS (endpoint primario) e la PFS e ha aumentato significativamente il tasso di risposta globale (ORR). Cento pazienti con malattia almeno stabile nel braccio PFE hanno continuato a ricevere cetuximab fino alla progressione della malattia o fino a quando non si sono verificati prima effetti tossici inaccettabili.
Nello studio CheckMate 141 solo 150 pazienti su 240 nel braccio trattato con Nivolumab sono stati trattati con una terapia sistemica comprendente Cetuximab e il 54,5% dei pazienti ha ricevuto due o più linee di terapia sistemica. Questi risultati riflettono un’iscrizione con popolazioni eterogenee in base all’impostazione del trattamento. La conseguente miscelazione di popolazioni di pazienti di prima e seconda linea nello studio potrebbe portare a una caratterizzazione inadeguata del beneficio clinico nei pazienti di seconda linea. Pertanto, questo scenario riflette le impostazioni cliniche del mondo reale.
È stata eseguita un’analisi esplorativa pre-specificata per valutare la correlazione dell’effetto del trattamento in sottogruppi definiti in base al livello di espressione del tumore PD-L1 e allo stato del tumore p16 (positivo vs negativo). Tra 260 pazienti valutabili, la colorazione della membrana PD-L1 è stata rilevata in almeno l ‘ 1% delle cellule tumorali nel 57% dei casi. Circa la stessa proporzione (92 su 178, 52%) è stata trovata positiva per p16 come marker surrogato dell’infezione da HPV. Sebbene la OS possa essere stata maggiore per i pazienti trattati con nivolumab i cui tumori esprimevano PD-L1 e/o p16, le interazioni non sono state significative e non sono state corrette per confronti multipli. Tuttavia, va notato che nell’analisi esplorativa prespecificata è stata eseguita solo su una parte della popolazione arruolata nello studio. Lo svantaggio più importante in questo problema specifico è il basso cut-off utilizzato per la selezione PD-L1 (≥1% vs. <1%) non consente una buona selezione del paziente.
Nel contesto ricorrente e metastatico, la qualità della vita e il profilo di sicurezza del trattamento continuano a rappresentare un obiettivo primario da perseguire per qualsiasi trattamento oncologico. Nello studio, gli autori hanno dimostrato che nivolumab era associato a un minor numero di effetti tossici di grado 3 o 4 rispetto a SOC (13,1% vs. 35,1%). Nel gruppo trattato con nivolumab, gli eventi avversi più frequenti di qualsiasi grado sono stati affaticamento, nausea, eruzione cutanea, diminuzione dell’appetito e prurito. Polmonite è stata osservata nel 2,1% dei pazienti trattati con nivolumab. Due decessi correlati al trattamento sono stati riportati nel gruppo trattato con nivolumab e un paziente nel gruppo trattato con SOC è deceduto a causa di un’infezione polmonare correlata al trattamento. I dati sulla qualità della vita suggeriscono che nivolumab ha un impatto migliore rispetto alla chemioterapia anche se il numero di pazienti che hanno risposto ai questionari era molto piccolo. Pertanto, questa informazione richiede un’ulteriore conferma oggettiva su una coorte molto più ampia e un tempo di osservazione più lungo rispetto alle settimane 15 descritte in Checkmate 141.
Sulla base di questi risultati, nivolumab è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) e dall’Agenzia europea dei medicinali (EM) per i pazienti con progressione della malattia durante o dopo una terapia a base di platino . I risultati dello studio hanno determinato oggettivamente una svolta nel trattamento del paziente refrattario al platino; il miglioramento della sopravvivenza offre per la prima volta un’ulteriore valida opzione terapeutica in questo contesto con prognosi infausta.
