Che cosa è CHD8?
Situato sul braccio lungo del cromosoma 14 in posizione 11.2 CHD8 appartiene alla famiglia di proteine leganti cromodominio-elicasi-DNA. Codici CHD8 per un fattore di cromatina-rimodellamento ATP-dipendente che si lega alla β-catenina e regola negativamente la segnalazione Wnt. CHD8 regola l’espressione di una rete di geni, compresi altri geni a rischio di autismo, e può svolgere un ruolo importante nello sviluppo del cervello fetale.1,2,3 CHD8 è espresso ampiamente in tutto il cervello adulto, ma la sua espressione sembra essere più alta durante il primo periodo prenatale dello sviluppo umano.
Rilevanza per l’autismo:
CHD8 è tra le centinaia di geni che contribuiscono all’autismo. La significativa eterogeneità genetica di questo disturbo ha, storicamente, reso difficile implicare singoli geni nell’eziologia dell’autismo utilizzando approcci tradizionali alla scoperta dei geni, ma le tecnologie di sequenziamento di nuova generazione hanno iniziato a svelare parte della complessità genetica dell’autismo. L’uso del sequenziamento dell’intero esoma con grandi coorti autistiche ha permesso di rilevare cambiamenti molto piccoli e rari nei geni a rischio “ad alta fiducia” per l’autismo. CHD8 è emerso come un gene candidato leader per il rischio di autismo in diversi studi di ricerca genetica punto di riferimento. Sequenziamento Exome di 209 bambini con autismo dalla Simons Simplex Collection (SSC) di O’Roak et al. rivelato mutazioni ricorrenti di perdita di funzione (LOF) in soli due geni, uno dei quali era CHD8.4 In uno studio simultaneo, Talkowski et al. sequenziato anomalie cromosomiche bilanciate (BCAS) in un gruppo di individui con disturbi dello sviluppo neurologico e ha trovato una singola interruzione di CHD8 in un individuo con diagnosi di autismo.5 Utilizzando una strategia di inversione molecolare modificata (MIP), O’Roak et al. 44 geni candidati mirati in 2.446 individui con autismo da SSC e ha trovato otto individui con mutazioni troncanti ricorrenti in CHD8. 6 Nel complesso, 0.35% dei partecipanti SSC sono stati trovati ad avere una mutazione in CHD8. Questi studi di ricerca hanno fornito prove sostanziali che le mutazioni CHD8 sono coinvolte nel rischio di autismo.
Attualmente ventiquattro geni soddisfano i criteri del gene SFARI per un gene a rischio di autismo ad alta fiducia. La ricerca stima che le probabili mutazioni che distruggono il gene (LGD), incluso CHD8, rappresentano circa il 10% dei casi di autismo simplex.
Fenotipo CHD8:
Per comprendere meglio la complicata relazione tra fenotipo clinico e genotipo dell’autismo, sono stati proposti nuovi approcci allo studio della genetica dell’autismo. Uno di questi metodi è un approccio “genotipo-first”, in cui gli individui vengono identificati sulla base di mutazioni genetiche specifiche e ricontattati per la fenotipizzazione completa in clinica. Applicando questo metodo all’autismo nel tentativo di determinare se la CHD8 rappresenta uno specifico sottotipo genetico dell’autismo, Bernier e colleghi hanno risequenziato la CHD8 in 3.730 bambini con autismo o ritardo dello sviluppo e identificato 15 mutazioni troncanti indipendenti. La maggior parte di queste mutazioni (13/15) erano de novo e non sono state osservate mutazioni dirompenti in un ampio gruppo di controllo di fratelli non affetti. Otto soggetti sono stati successivamente ricontattati e hanno partecipato a uno studio di caratterizzazione completo e strutturato.
I dati di questo gruppo sono stati combinati con informazioni provenienti da rapporti clinici su sette soggetti precedenti. Un chiaro profilo fenotipico è emerso dallo studio di questa coorte. Tredici degli individui 15 (87 per cento) hanno soddisfatto rigorosi criteri diagnostici per l’autismo. L’ottanta per cento degli individui aveva macrocefalia, un tasso significativamente maggiore di quello trovato nei partecipanti SSC senza mutazioni in CHD8. I dati sulla velocità della circonferenza della testa indicavano una crescita della testa orbitale precoce nei primi due mesi successivi alla nascita, con una crescita della testa sostenuta pari o superiore al 97 ° percentile durante la prima infanzia. Sono state osservate anche caratteristiche facciali marcatamente simili e distinte, tra cui una fronte prominente, occhi larghi, naso largo con punta nasale completa e mento appuntito. La maggior parte (80 per cento) dei soggetti ha riportato problemi gastrointestinali, principalmente costipazione significativa. Sono stati anche segnalati frequentemente problemi di sonno, in particolare problemi con l’addormentarsi. Il deterioramento cognitivo era evidente, ma variava ampiamente, con alcuni individui che rientravano nel range di normalità. Nove pazienti presentavano disabilità intellettiva concomitante.
Studi su animali supportano anche un fenotipo comune per mutazioni dirompenti in CHD8. Entrambi i modelli zebrafish e mouse ricapitolano aspetti del fenotipo umano. I topi con mutazioni a CHD8 presentano macrocefalia e anomalie craniofacciali, nonché deficit di apprendimento e memoria.7,8,9 Alcuni studi hanno scoperto che questi topi mutanti dimostrano caratteristiche comportamentali simili all’autismo che includono ansia, comportamento ripetitivo e lievi differenze nel comportamento sociale. Altri studi sui topi non hanno identificato le stesse menomazioni sociali, che potrebbero riflettere differenze nella metodologia dello studio. Lo zebrafish morfante sviluppa la macrocefalia ed ha problemi con la motilità di GI, simile ai problemi con costipazione trovati in esseri umani con le interruzioni in CHD8.
Il lavoro futuro che continua a definire i sottotipi genetici dell’autismo legando i fenotipi clinici a specifiche eziologie genetiche contribuirà a perfezionare lo spettro autistico e consentirà il targeting di trattamenti e terapie.
