Cushman fatto la sua prima apparizione professionale all’età di diciotto anni, l ‘ 8 aprile del 1835 a Boston Tremont Teatro. Andò poi a New Orleans dove si esibì con successo per una stagione, dopo di che tornò a New York City per recitare sotto contratto con il Bowery Theatre. Ha ottenuto recensioni entusiastiche ad Albany, New York per la sua interpretazione di Lady Macbeth.
Dal 1839, sua sorella Susan Webb Cushman diventata un’attrice, e all’età di 14 anni aveva sposato Nelson Merriman. Suo marito la abbandonò quando era incinta e Charlotte si prese cura di sua sorella. Le due sorelle divennero famose per aver suonato Romeo e Giulietta insieme, con Charlotte che giocava a Romeo e Susan che giocava a Giulietta.
Nel 1843, Cushman fu coinvolto sentimentalmente con Rosalie Sully, figlia dell’artista Thomas Sully. Nel 1844, la storia d’amore era finita. Iniziò a viaggiare all’estero, recitando in teatro, e Sully morì poco dopo. Era anche molto vicina alla scrittrice Anne Hampton Brewster intorno al 1844, ma la pressione sociale del fratello di Brewster significava che dovevano separarsi. Brewster ricordò il loro tempo idilliaco insieme in lettere nel 1849. Alla fine lasciò un ritratto di Cushman di Thomas Sully come lascito alla Biblioteca di Filadelfia.
Nel 1848, Cushman incontrò la giornalista, scrittrice e attrice part-time Matilda Hays. Le due donne sono diventati amici intimi, e dopo un breve lasso di tempo e qualche corrispondenza, sono stati coinvolti in una relazione. Per i prossimi dieci anni i due sarebbero stati insieme quasi costantemente. Divennero noti per vestirsi allo stesso modo, e in Europa erano pubblicamente conosciuti come una coppia.
Nel 1849, Cushman tornò negli Stati Uniti e nel 1852 aveva deciso di ritirarsi dalle scene. Ha preso residenza con Hays a Roma, Italia. Hanno iniziato a vivere in una comunità americana espatriato lì, composto per lo più da molti artisti e scultori lesbiche del tempo. Cushman usò la sua notorietà per promuovere le opere dello scultore afroamericano/nativo americano Edmonia Lewis, che era diventato un amico intimo e il cui lavoro Cushman ammirava molto.
Nel 1854, Hays lasciò Cushman per la scultrice Harriet Hosmer, che lanciò una serie di interazioni gelose tra le tre donne. Hays alla fine tornò a vivere con Cushman, ma le tensioni tra lei e Cushman non sarebbero mai state riparate. Alla fine del 1857, Cushman fu segretamente coinvolto con la scultrice Emma Stebbins. Una notte, mentre Cushman stava scrivendo un biglietto, Hays entrò su di lei. Sospettando che la nota fosse per Stebbins, Hays chiese di vederlo. Anche se Cushman ha sostenuto che la nota non era a Stebbins, ha rifiutato di mostrarlo a Hays. L’alterco che seguì fu esplosivo. Hays si infuriò e cominciò a inseguire Cushman in giro per casa, picchiandola con i pugni in ogni occasione. Il rapporto si è conclusa immediatamente e Hays spostato fuori. Ha poi citato in giudizio Cushman, affermando nella sua affermazione che aveva sacrificato la propria carriera per sostenere la carriera di Cushman e quindi era dovuto un certo pagamento. Cushman le pagò una somma sconosciuta e le due donne si separarono per sempre.
Emma Stebbins si trasferì con Cushman poco dopo la rottura. Cushman viaggiò in America per un breve tour un paio di mesi dopo. Anche se Cushman ha sostenuto che lei era dedicata a Stebbins, è stata coinvolta con un ” altra donna non molto tempo dopo la sua relazione con Stebbins ha iniziato. Cushman incontrò un’attrice di 18 anni, Emma Crow, la figlia di Wayman Crow, e si innamorò di lei. Le due donne iniziarono una relazione e Cushman la chiamava spesso “il mio piccolo amante”.
Prima della sua partenza per l’Italia, Cushman ha offerto uno spettacolo di addio al Teatro di Washington nel ruolo del protagonista di Amleto. Il poster che pubblicizza il suo aspetto la descrive come “una signora universalmente riconosciuta come la più grande attrice tragica vivente”.
Quando Cushman tornò in Italia, Crow lo seguì. Non molto tempo dopo essere arrivato in Italia, Crow attirò l’attenzione del nipote di Cushman, Ned Cushman. Nell’aprile del 1861, Ned Cushman ed Emma Crow si sposarono.
Era amica di artisti, scrittori e politici; quando venne a Washington, DC. nel 1860, soggiornò spesso a casa del Segretario di Stato William Seward, con il quale era molto amica. Nel luglio 1861, Seward la presentò al presidente Abraham Lincoln, che le disse che Macbeth era la sua opera shakespeariana preferita e che sperava un giorno di vederla nel ruolo di Lady Macbeth. Nel 1863 tornò di nuovo negli Stati Uniti, apparendo in diverse occasioni a beneficio della Commissione sanitaria. Lincoln la vide esibirsi al Macbeth in ottobre al Grover’s Theatre con la sua famiglia. Durante gli ultimi sei anni della sua vita Cushman ha sviluppato una notevole capacità di lettore drammatico, dando scene da Shakespeare, poesia ballata, poesie dialettali e pezzi umoristici con un successo non meno deciso rispetto ai suoi precedenti trionfi drammatici. Nel 1871, dopo una residenza in Europa, riprese la sua carriera negli Stati Uniti come lettore, oltre a compiere diversi impegni drammatici.
La sua apparizione di addio è stata annunciata almeno sette volte in altrettanti anni diversi. La sua ultima performance a New York fu al Booth’s theatre, dove interpretò la parte di Lady Macbeth. Prese un simile addio dimostrativo nello stesso personaggio a Filadelfia e in altre città e la sua carriera si chiuse a Boston, al Globe Theatre, il 15 maggio 1875. Dopo un tour di lettura a Rochester, Buffalo e Syracuse, si ritirò con una grande fortuna nella sua villa a Newport, dove fu colta dalla sua ultima malattia. In ottobre è andata a Boston e si è sottoposta a cure mediche.
