Le seguenti reazioni avverse gravi sono stati riportati nell’esperienza post-marketing e sono discusse in dettaglio in altre sezioni di etichettatura:

• Eventi Avversi Neuropsichiatrici tra cui Suicidalità
• Sequestri
• Interazione con l’alcol
• incidenti
• eventi Cardiovascolari
• Sonnambulismo
• Angioedema e reazioni di ipersensibilità
• Gravi reazioni della pelle

Nel placebo-controllato premarketing studi, gli eventi avversi più comuni associati con Chantix (>il 5% e il tasso doppio rispetto a quello visto nei pazienti trattati con placebo) sono stati nausea, anormale (vivid, insolito, o strani sogni, costipazione, flatulenza, vomito.

Il tasso di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi nei pazienti trattati con 1 mg due volte al giorno è stato del 12% per Chantix, rispetto al 10% per il placebo negli studi di tre mesi di trattamento. In questo gruppo, i tassi di interruzione che sono più alti del placebo per gli eventi avversi più comuni nei pazienti trattati con Chantix sono stati i seguenti: nausea (3% vs. 0,5% per il placebo), insonnia (1,2% vs. 1,1% per il placebo) e sogni anormali (0,3% vs. 0,2% per il placebo).

La cessazione del fumo, con o senza trattamento, è associata a sintomi di astinenza da nicotina ed è stata anche associata all’esacerbazione della malattia psichiatrica sottostante.

Esperienza negli studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Durante lo sviluppo di premarketing di Chantix, oltre 4500 soggetti sono stati esposti a Chantix, con oltre 450 trattati per almeno 24 settimane e circa 100 per un anno. La maggior parte dei partecipanti allo studio sono stati trattati per 12 settimane o meno.

L’evento avverso più comune associato al trattamento con Chantix è la nausea, che si verifica nel 30% dei pazienti trattati alla dose raccomandata, rispetto al 10% dei pazienti trattati con un regime placebo analogo.

La tabella 3 mostra gli eventi avversi per Chantix e placebo negli studi di premarketing a dose fissa di 12 settimane con titolazione nella prima settimana . Gli eventi avversi sono stati classificati utilizzando il Dizionario medico per le attività normative (MedDRA, versione 7.1).

Sono elencati i Termini del gruppo MedDRA High Level Group (HLGT) riportati in ≥ 5% dei pazienti nel gruppo Chantix 1 mg due volte al giorno, e più comunemente che nel gruppo placebo, insieme ai Termini preferiti subordinati (PT) riportati in ≥ 1% dei pazienti Chantix (e almeno 0,5% più frequenti del placebo). Termini preferiti strettamente correlati come “Insonnia”, “Insonnia iniziale”, “Insonnia media”, “Risveglio mattutino” sono stati raggruppati, ma i singoli pazienti che riportano due o più eventi raggruppati vengono contati solo una volta.

Tabella 3: AES emergente dal trattamento comune (%) negli studi a dose fissa, controllati con Placebo (HLGTs ≥ 5% dei pazienti nel gruppo 1 mg BID Chantix e più comunemente rispetto al Placebo e PT ≥ 1% nel gruppo 1 mg BID Chantix e 1 mg BID Chantix almeno 0.5% more than Placebo)

SYSTEM ORGAN CLASS High Level Group Term Preferred Term	Chantix 0.5 mg BID N=129	Chantix 1 mg BID N=821	Placebo N=805
GASTROINTESTINAL (GI)
GI Signs and Symptoms
Nausea	16	30	10
Abdominal Pain *	5	7	5
Flatulence	9	6	3
Dyspepsia	5	5	3
Vomiting	1	5	2
GI Motility/Defecation Conditions
Constipation	5	8	3
Gastroesophageal reflux disease	1	1	0
Salivary Gland Conditions
Dry mouth	4	6	4
PSYCHIATRIC DISORDERS
Sleep Disorder/Disturbances
Insomnia†	19	18	13
Abnormal dreams	9	13	5
Sleep disorder	2	5	3
Nightmare	2	1	0
NERVOUS SYSTEM
Headaches
Headache	19	15	13
Neurological Disorders NEC
Dysgeusia	8	5	4
Somnolence	3	3	2
Lethargy	2	1	0
GENERAL DISORDERS
General Disorders NEC
Fatigue/Malaise/Asthenia	4	7	6
RESPIR/THORACIC/MEDIAST
Respiratory Disorders NEC
Rhinorrhea	0	1	0
Dyspnea	2	1	1
Upper Respiratory Tract Disorder	7	5	4
SKIN/SUBCUTANEOUS TISSUE
Epidermal and Dermal Conditions
Rash	1	3	2
Pruritis	0	1	1
METABOLISM & NUTRITION
Appetite/General mNutrition Disorders
Increased appetite	4	3	2
Decreased appetite/Anorexia	1	2	1
*Includes PTs Abdominal (pain, pain upper, pain lower, discomfort, tenderness, distension) and Stomach discomfort †Includes PTs Insomnia/Initial insomnia/Middle insomnia/Early morning awakening

Il modello generale e la frequenza di eventi avversi durante il lungo periodo premarketing prove simili a quelle descritte in Tabella 3, anche se molti dei più comuni eventi sono stati segnalati da una maggiore proporzione di pazienti con uso a lungo termine (ad esempio, la nausea è stata riportata in circa il 40% dei pazienti trattati con Chantix 1 mg due volte al giorno in uno studio di un anno, rispetto all ‘ 8% dei pazienti trattati con placebo).

Di seguito è riportato un elenco di eventi avversi emergenti dal trattamento riportati dai pazienti trattati con Chantix durante tutti gli studi clinici di premarketing e aggiornati sulla base dei dati aggregati di 18 studi pre e post-marketing controllati con placebo, inclusi circa 5.000 pazienti trattati con vareniclina. Gli eventi avversi sono stati classificati utilizzando MedDRA, Versione 16.0. L’elenco non include quegli eventi già elencati nelle tabelle precedenti o altrove nell’etichettatura, quegli eventi per i quali una causa di droga era remota, quegli eventi che erano così generali da non essere informativi e quegli eventi segnalati solo una volta che non avevano una probabilità sostanziale di essere acutamente pericolosi per la vita.

Patologie del sistema emolinfopoietico. Raro: anemia, linfoadenopatia. Raro: leucocitosi, splenomegalia, trombocitopenia.

Patologie cardiache. Raro: angina pectoris, infarto miocardico, palpitazioni, tachicardia. Raro: sindrome coronarica acuta, aritmia, fibrillazione atriale, bradicardia, flutter cardiaco, cuore polmonare, malattia coronarica, extrasistoli ventricolari.

Patologie dell ‘ orecchio e del labirinto. Raro: tinnito, vertigini. Raro: sordità, malattia di Meniere.

Disturbi endocrini. Raro: disturbi della ghiandola tiroidea.

Patologie dell ‘ occhio. Raro: congiuntivite, irritazione oculare, dolore oculare, visione offuscata, compromissione visiva.

Rari: cecità transitoria, cataratta subcapsulare, secchezza oculare, cecità notturna, disturbi vascolari oculari, fotofobia, floater vitrei.

Gastrointestinal Disorders. Frequent: diarrhea, toothache. Infrequent: dysphagia, eructation, gastritis, gastrointestinal hemorrhage, mouth ulceration. Rare: enterocolitis, esophagitis, gastric ulcer, intestinal obstruction, pancreatitis acute.

General Disorders and Administration Site Conditions. Frequent: chest pain. Infrequent: chest discomfort, chills, edema, influenza-like illness, pyrexia.

Hepatobiliary Disorders. Rare: gall bladder disorder.

Investigations. Frequent: liver function test abnormal, weight increased. Infrequent: electrocardiogram abnormal. Raro: aumento degli enzimi muscolari, analisi delle urine anormale.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Raro: diabete mellito, ipoglicemia. Raro: iperlipidemia, ipopotassiemia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Frequente: artralgia, mal di schiena, mialgia. Raro: artrite, crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico. Raro: miosite, osteoporosi.

Patologie del sistema nervoso. Frequente: disturbo dell’attenzione, vertigini. Raro: amnesia, convulsioni, emicrania, parosmia, sincope, tremore. Raro: disturbi dell’equilibrio, accidente cerebrovascolare, disartria, disturbi mentali, sclerosi multipla, VII esima paralisi nervosa, nistagmo, iperattività psicomotoria, compromissione delle capacità psicomotorie, sindrome delle gambe senza riposo, disturbi sensoriali, attacco ischemico transitorio, difetto del campo visivo.

Disturbi psichiatrici. Raro: dissociazione, diminuzione della libido, sbalzi d’umore, pensiero anormale. Raro: bradifrenia, disorientamento, umore euforico.

Patologie renali e urinarie. Infrequente: nicturia, pollachiuria, anomalia delle urine. Raro: nefrolitiasi, poliuria, insufficienza renale acuta, sindrome uretrale, ritenzione urinaria.

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella. Frequente: disturbo mestruale. Raro: disfunzione erettile. Raro: disfunzione sessuale.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Frequenti: disturbi respiratori. Raro: asma, epistassi, rinite allergica, infiammazione del tratto respiratorio superiore. Raro: pleurite, embolia polmonare.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Raro: acne, pelle secca, eczema, eritema, iperidrosi, orticaria. Raro: reazione di fotosensibilità, psoriasi.

Patologie vascolari. Raro: vampate di calore. Raro: trombosi.

Chantix è stato studiato anche in studi post-marketing, tra cui:

• (1) un trial condotto in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO),
• (2) un trial condotto in genere, i pazienti sani (simili a quelle del premarketing studi) in cui sono stati autorizzati a selezionare una data per smettere di fumare tra i giorni 8 e 35 del trattamento (“alternativo data di uscita istruzione di prova”),
• (3) un trial condotto in pazienti che non riescono a smettere di fumare durante la prima Chantix terapia, o recidivati dopo il trattamento (“ri-trattamento di prova”),
• (4) un trial condotto in pazienti con stabile malattie cardiovascolari,
• (5) un trial condotto in pazienti con stabile schizofrenia o disturbo schizoaffettivo,
• (6) un trial condotto in pazienti con disturbo depressivo maggiore,
• (7) una clinica neuropsichiatrica di sicurezza outcome trial in pazienti con o senza una storia di malattia psichiatrica, e
• (8) un trial in pazienti che non erano in grado o disposti a chiudere bruscamente e che sono stati istruiti a chiudere gradualmente (“approccio graduale a smettere di fumare, di prova”).

Gli eventi avversi nello studio condotto su pazienti con BPCO, nello studio alternativo con istruzioni per la data di uscita e nell’approccio graduale allo studio per smettere di fumare sono stati simili a quelli osservati negli studi di premarketing. Nello studio di ri-trattamento, il profilo degli eventi avversi comuni è stato simile a quello riportato in precedenza, ma, inoltre, i pazienti trattati con vareniclina hanno anche riportato comunemente diarrea (6% vs. 4% nei pazienti trattati con placebo), disturbi e disturbi dell’umore depresso (6% vs. 1%) e altri disturbi e disturbi dell’umore (5% vs. 2%).

Nello studio su pazienti con malattia cardiovascolare stabile, sono stati riportati più tipi e un numero maggiore di eventi cardiovascolari rispetto agli studi di premarketing. Gli eventi cardiovascolari emergenti dal trattamento (dopo il trattamento o 30 giorni dopo il trattamento) riportati con una frequenza ≥ 1% in entrambi i gruppi di trattamento in questo studio sono stati:

I decessi e gli eventi cardiovascolari gravi verificatisi nelle 52 settimane dello studio (emergenti e non emergenti dal trattamento) sono stati giudicati da un comitato indipendente in cieco. I seguenti eventi giudicati emergenti dal trattamento si sono verificati con una frequenza ≥ 1% in entrambi i gruppi di trattamento:

• infarto miocardico non fatale (1,1% vs. 0,3% per vareniclina e placebo, rispettivamente) e
• ospedalizzazione per angina pectoris (0,6% vs. 1,1%).

Durante il follow-up non trattato fino a 52 settimane, gli eventi aggiudicati includevano:

Alcuni dei pazienti che richiedevano rivascolarizzazione coronarica sono stati sottoposti alla procedura come parte della gestione dell’infarto miocardico non fatale e del ricovero per angina. La morte cardiovascolare si è verificata nello 0,3% dei pazienti nel braccio vareniclina e nello 0.6% dei pazienti nel braccio placebo nel corso dello studio di 52 settimane.

Nello studio su pazienti con schizofrenia stabile o disturbo schizoaffettivo, 128 fumatori trattati con farmaci antipsicotici sono stati randomizzati 2:1 a vareniclina (1 mg due volte al giorno) o placebo per 12 settimane con follow-up non farmacologico di 12 settimane. Gli eventi avversi più comuni nei pazienti trattati con vareniclina sono stati:

• nausea (24% vs. 14,0% con placebo),
• cefalea (11% vs. 19% con placebo) e
• vomito (11% vs. 9% con placebo).

Tra gli eventi avversi neuropsichiatrici riportati, l’insonnia è stato l’unico evento che si è verificato in entrambi i gruppi di trattamento in ≥5% dei soggetti ad un tasso più elevato nel gruppo vareniclina rispetto al placebo (10% vs. 5%). Questi eventi avversi comuni e neuropsichiatrici si sono verificati durante il trattamento o entro 30 giorni dall’ultima dose del farmaco in studio. Non si è verificato un peggioramento costante della schizofrenia in entrambi i gruppi di trattamento, come misurato dalla scala Sindrome positiva e negativa. Non ci sono stati cambiamenti complessivi nei segni extra-piramidali, come misurato dalla scala di valutazione Simpson-Angus. La scala Columbia-Suicide Severity Rating è stata somministrata al basale e alle visite cliniche durante le fasi di follow-up del trattamento e non del trattamento.

Oltre la metà dei pazienti aveva una storia di comportamento suicidario e/o ideazione (62% con vareniclina vs. 51% con placebo), ma al basale, nessun paziente nel gruppo vareniclina ha riportato comportamento suicidario e / o ideazione rispetto a un paziente nel gruppo placebo (2%). Comportamento suicidario e / o ideazione sono stati riportati nell ‘ 11% dei pazienti trattati con vareniclina e nel 9% dei pazienti trattati con placebo durante la fase di trattamento.

Durante la fase post-trattamento, sono stati riportati comportamenti suicidari e / o ideazione nell ‘ 11% dei pazienti nel gruppo vareniclina e nel 5% dei pazienti nel gruppo placebo. Molti dei pazienti che hanno riportato comportamento suicidario e ideazione nella fase di follow-up non avevano riportato tali esperienze nella fase di trattamento.

Tuttavia, nessuna nuova ideazione suicidaria o comportamento è emerso in entrambi i gruppi di trattamento poco (entro una settimana) dopo la sospensione del trattamento (un fenomeno osservato nelle segnalazioni post-marketing). Non ci sono stati suicidi completati. C’è stato un tentativo di suicidio in un paziente trattato con vareniclina. I dati limitati disponibili da questo singolo studio sulla cessazione del fumo non sono sufficienti a consentire di trarre conclusioni.

Nello studio condotto su pazienti con disturbo depressivo maggiore, gli eventi avversi più comuni (≥ 10%) in soggetti che assumevano vareniclina sono stati:

• nausea (27% vs. 10% rispetto al placebo),
• cefalea (17 vs. 11%),
• sogni anomali (11% vs. 8%),
• insonnia (11% vs. 5%) e
• irritabilità (11% vs. 8%).

Inoltre, le seguenti EA psichiatriche sono state riportate in ≥ 2% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento (vareniclina o placebo, rispettivamente):

I pazienti trattati con vareniclina avevano più probabilità rispetto ai pazienti trattati con placebo di riportare uno dei vari eventi correlati all’ostilità e all’aggressività (3% vs 1%). Le scale psichiatriche non hanno mostrato differenze tra il gruppo vareniclina e il gruppo placebo e nessun peggioramento generale della depressione durante lo studio in entrambi i gruppi di trattamento. La percentuale di soggetti con ideazione e/o comportamento suicidario era simile tra i gruppi vareniclina e placebo durante il trattamento (6% e 8%, rispettivamente) e il follow-up non trattato (6% e 6%, rispettivamente). Si è verificato un evento di autolesionismo intenzionale / possibile tentativo di suicidio durante il trattamento (Giorno 73) in un soggetto del gruppo placebo. Non è stato possibile escludere il suicidio in un soggetto che è morto per overdose di droghe illecite 76 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio nel gruppo vareniclina.

Nello studio condotto su pazienti senza o con anamnesi di disturbo psichiatrico, gli eventi avversi più comuni nei soggetti trattati con vareniclina sono stati simili a quelli osservati negli studi di premarketing. Gli eventi avversi riportati in ≥ 10% dei soggetti trattati con vareniclina nell’intera popolazione dello studio sono stati nausea (25% vs. 7% con placebo) e cefalea (12% vs. 10% con placebo).

Inoltre, i seguenti eventi avversi psichiatrici sono stati riportati in ≥ 2% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento (vareniclina vs. placebo) per coorte. Per la coorte non psichiatrica, questi eventi avversi erano

Per la coorte psichiatrica, questi eventi avversi erano:

Esperienza post-marketing

I seguenti eventi avversi sono stati riportati durante l’uso post-approvazione di Chantix. Poiché questi eventi sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

In pazienti che tentano di smettere di fumare durante l’assunzione di Chantix, ci sono state segnalazioni di:

• depressione
• mania,
• psicosi,
• allucinazioni,
• paranoia,
• deliri,
• omicida ideazione,
• aggressione,
• ostilità,
• ansia e panico, come pure
• ideazione suicidaria, tentativo di suicidio e suicidio completato.

In pazienti trattati con Chantix sono stati riportati casi post-marketing di nuove crisi epilettiche o di peggioramento.

Ci sono state segnalazioni post-marketing di pazienti che hanno manifestato un aumento degli effetti inebrianti dell’alcol durante l’assunzione di Chantix. Alcuni hanno riportato eventi neuropsichiatrici, incluso un comportamento insolito e talvolta aggressivo.

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema.

Sono state segnalate anche reazioni cutanee gravi, tra cui Sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme, in pazienti che assumevano Chantix. Sono stati riportati casi di infarto miocardico (IM) e di accidente cerebrovascolare (CVA) inclusi eventi ischemici ed emorragici in pazienti che assumevano Chantix. Nella maggior parte dei casi riportati, i pazienti presentavano preesistenti malattie cardiovascolari e/o altri fattori di rischio. Sebbene il fumo sia un fattore di rischio per infarto miocardico e CVA, in base alla relazione temporale tra uso di farmaci ed eventi, non si può escludere un ruolo contributivo di vareniclina.

Sono stati riportati casi di iperglicemia in pazienti dopo l’inizio del trattamento con Chantix. Ci sono state segnalazioni di sonnambulismo, alcuni con conseguente comportamento dannoso per sé, altri, o proprietà in pazienti trattati con Chantix.