Question

What happened to this once-promising class of drugs?

Response from Nancy H. Goodbar, PharmD Assistant Dean, Professional and Student Affairs; Associate Professor of Pharmacy Practice, Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Anderson J. Isacco, PharmD Candidato Presbyterian College Scuola di Farmacia, Clinton, Carolina del Sud Katelyn E. Thomasson, PharmD Candidato Presbyterian College Scuola di Farmacia, Clinton, Carolina del Sud Adrienne M. Wright, PharmD Candidato Presbyterian College Scuola di Farmacia, Clinton, Carolina del sud

si Sforza di sviluppare farmaci che aumentano il colesterolo lipoproteine ad alta densità (HDL-C), i livelli sono radicati in HDL-C ipotesi. Originato nel 1951 dalla ricerca di Barr e colleghi e successivamente supportato da prove cliniche, come lo studio Framingham, questa ipotesi suggerisce che quando l’HDL-C aumenta o viene sostenuto a livelli o sopra raccomandati, lo sviluppo di aterosclerosi è ridotto e il successivo rischio cardiovascolare diminuisce.

Poiché bassi livelli di HDL-C e alti livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) sono stati correlati con un aumento dei rischi cardiovascolari, sono stati sviluppati vari prodotti farmacologici con la speranza di ridurre la mortalità associata a livelli di LDL-C e HDL-C che non rientrano nei limiti normali. Attualmente, inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), fibrati e tiazolidinedioni sono utilizzati in pazienti con bassi livelli di HDL-C. Mentre questi prodotti farmacologici forniscono aumenti moderati nei livelli di HDL-C, non sono senza limitazioni; così inseguimenti farmaceutici per sviluppare prodotti superiori a questi approcci sono in corso.

Negli ultimi anni, una classe di farmaci noti come inibitori della proteina di trasferimento dell’estere di colesterolo (CETP) è stata studiata per il loro potenziale di aumentare i livelli di HDL-C e, in effetti, ridurre il rischio cardiovascolare.

CETP è una glicoproteina che aiuta nel trasferimento di estere colesterilico e trigliceridi da HDL-C a lipoproteina contenente apolipoproteina B, lipoproteina a bassissima densità e LDL-C. Con l’inibizione del CETP, è probabile che i livelli di HDL-C aumentino mentre i livelli di LDL-C diminuiscono.

Dalla scoperta degli inibitori del CETP, sono stati condotti studi clinici per valutarne la sicurezza e l’efficacia.

Evacetrapib, torcetrapib, e dalcetrapib sono tutti inibitori CETP che, una volta chiesta l’approvazione dalla Food and Drug Administration (FDA) per i pazienti a rischio di eventi cardiovascolari e bassi livelli di HDL-C, ma il loro sviluppo è stato interrotto dopo la ricerca clinica ha mostrato un aumento del rischio di mortalità, di un evento cardiovascolare rischio di equivalenza al placebo, e/o per mancanza di clinicamente significativi risultati.

Nonostante il fallimento dei precedenti inibitori CETP a venire sul mercato, la traiettoria di anacetrapib, un inibitore CETP sviluppato da Merck, era inizialmente più promettente. La ricerca iniziale su anacetrapib ha mostrato aumenti significativi nei livelli di HDL-C del 95% al 118% e diminuzioni significative nei livelli di LDL-C del 29% al 37% rispetto al placebo. Inoltre, anacetrapib è stato ben tollerato nel complesso, senza differenze significative negli effetti avversi rispetto al placebo. Tuttavia, questi studi iniziali non sono stati progettati per valutare l’impatto di anacetrapib su eventi cardiovascolari orientati al paziente come infarto miocardico (IM), ictus o morte per cause cardiovascolari. Lo studio REVEAL, che ha arruolato oltre 30.000 pazienti con malattia vascolare aterosclerotica, è stato progettato per valutare il potenziale di anacetrapib per migliorare i risultati cardiovascolari. Nel corso di un tempo mediano di follow-up di 4,1 anni, i ricercatori hanno scoperto che, oltre ad aumentare significativamente HDL-C e diminuire LDL-C, anacetrapib ha ridotto il rischio di un primo evento coronarico maggiore del 9% e ridotto il rischio di morte coronarica o infarto miocardico dell ‘ 11% rispetto al placebo. Nonostante i risultati positivi, Merck in ultima analisi, ha fermato la sua ricerca di approvazione da parte della FDA per anacetrapib. Mentre statisticamente significativa, la riduzione del rischio cardiovascolare riportato nel RIVELARE la prova è modesto e, come suggerito dal RIVELARE prova ricercatori, probabilmente spiegati da una riduzione di LDL-C, piuttosto che un aumento dei livelli di HDL-C. mancanza di clinicamente significativi miglioramenti negli esiti secondari, i potenziali problemi di sicurezza, e il costo di portare la droga per il mercato potrebbe aver contribuito alla Merck decisione di non cercare l’approvazione di regolamentazione.

Fine della strada?

Questo significa la fine degli inibitori CETP come classe? Forse.

Attualmente, due inibitori CETP rimangono sotto indagine. Dalcetrapid, che mancava risultati positivi in studi precedenti, è ora in fase di studio per la riduzione del rischio cardiovascolare in uno studio di fase 3 di pazienti con genotipo AA a SNP rs1967309. Lo screening farmacogenomico dei pazienti in precedenti studi su questo inibitore CETP ha mostrato un’associazione positiva tra questo genotipo e una riduzione degli eventi cardiovascolari. CKD-519, un altro inibitore CETP, è in fase di sviluppo precoce da una società farmaceutica coreana.

Anche se qualche speranza per gli inibitori CETP rimane, forse la domanda più grande è se i livelli di HDL-C da solo dovrebbero essere un obiettivo della terapia farmacologica.

Mentre gli inibitori del CETP hanno prodotto aumenti estremamente elevati dei livelli di HDL-C, ciò non ha portato a risultati clinicamente significativi. Inoltre, alcune ricerche suggeriscono che livelli estremamente elevati di HDL – C sono associati ad un aumentato rischio di mortalità. Infine, mentre la ricerca mostra che i livelli di HDL-C di> 40 mg/dL negli uomini e> 50 mg/dL nelle donne sono desiderabili, la maggior parte delle linee guida di pratica clinica raccomandano di non mirare specificamente a bassi livelli di HDL-C con la farmacoterapia, specialmente se

Presi insieme, tutto questo suggerisce che la ricerca clinica sulle restanti inibitori CETP o qualsiasi altro intervento che mira ad aumentare HDL-C, sarà necessario stabilire chiaramente una riduzione clinicamente significativa di eventi cardiovascolari e/o di mortalità e di un favorevole a lungo termine profilo di sicurezza prima di farmaci destinati HDL-C sono considerati strumenti utili per la gestione della dislipidemia e malattie cardiovascolari.

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