FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo Di Azione
gli studi sugli Animali suggeriscono che l’efficacia di L1 VLPvaccines può essere mediato dallo sviluppo di IgG neutralizzare antibodiesdirected contro l’HPV-L1 proteine del capside generato come conseguenza della vaccinazione.
Studi clinici
Neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) di grado 2 e 3leioni o adenocarcinoma cervicale in situ (AIS) sono i precursori immediati e necessari del carcinoma a cellule squamose e dell’adenocarcinoma del cervice, rispettivamente. Il loro rilevamento e rimozione ha dimostrato di prevenirecancro. Pertanto, CIN2/3 e AIS (lesioni precancerose) fungono da surrogatorimarcatori per la prevenzione del cancro cervicale. Negli studi clinici per valutare l’efficacia di CERVARIX, gli endpoint erano casi di CIN2 / 3 e AIS associati a HPV-16, HPV-18 e altri tipi di HPV oncogeni. Anche l’infezione persistente CONHPV-16 e HPV-18 che dura per 12 mesi è stata un endpoint.
L’efficacia di CERVARIX nel prevenire CIN2 / 3 o AIS confermati istopatologicamente è stata valutata in 2 studi clinici in doppio cieco,randomizzati e controllati che hanno arruolato un totale di 19.778 donne di età compresa tra 15 e 25 anni.
Nello studio 1 (HPV 001) sono state arruolate donne che risultavano negative all’HPV DNA oncogenico (tipi di HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,66, e 68) in campioni cervicali, sieronegativi per gli anticorpi HPV-16 e HPV-18 e avevano citologia normale. Ciò rappresenta una popolazione presunta “ingenua” senza l’attuale infezione da HPV al momento della vaccinazione e senza una precedente esposizione a HPV-16 o HPV-18. I soggetti sono stati arruolati in uno studio di follow-up esteso (Study1 Extension ) per valutare l’efficacia a lungo termine, l’immunogenicità e la sicurezza. Questi soggetti sono stati seguiti fino a 6,4 anni.
Nello studio 2 (HPV 008), le donne sono state vaccinate indipendentemente dallo stato del DNA baseline HPV, dal sierostato o dalla citologia. Questo studio riflette una popolazione di donne naive (senza infezione in corso e senza precedente esposizione) o non naive (con infezione in corso e/o con precedente esposizione) all’HPV. Prima della vaccinazione, i campioni cervicali sono stati valutati per il DNA oncogenico dell’HPV (tipi di HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, e 68) e sierostati di anticorpi HPV-16 e HPV-18.
In entrambi gli studi, i test per i tipi di HPV oncogeni sono stati condotti utilizzando PCR SPF10-LiPA25 per rilevare il DNA HPV in campioni bioptici archiviati.
Efficacia profilattica contro l’HPV di tipo 16 e 18
Studio 2
In questo studio, le donne sono state randomizzate e vaccinate indipendentemente dallo stato basale di HPV DNA, dal sierostato o dalla citologia. Le donne con DNA HPV-16 o HPV-18 presente nei campioni al basale della cervice uterina (HPV DNA positivo) all’ingresso dello studio sono state considerate attualmente infette da quel tipo specifico di HPV. Se il DNA HPV non è stato rilevato dalla PCR, le donne sono state considerate negative al DNA HPV. Inoltre, sono stati valutati campioni cervicali per anomalie citologiche e sono stati eseguiti test sierologici per anticorpi sierici anti-HPV-16 e anti-HPV-18 atbaseline. Le donne con anticorpi sierici anti-HPV presenti sono state considerate avere prima esposizione all’HPV e caratterizzate come sieropositive. Le donne sieropositiveper HPV-16 o HPV-18 ma DNA negativo per quel sierotipo specifico sono state considerate come aver eliminato una precedente infezione naturale. Donne senzagli anticorpi contro HPV-16 e HPV-18 sono stati caratterizzati come sieronegativi. Prima della vaccinazione,73.il 6% dei soggetti è risultato naive (senza infezione in corso e senza esposizione primaria ) all’HPV-16 e/o all’HPV-18.
Gli endpoint di efficacia includevano la valutazione istologica di lesioni precancerose e displastiche (grado CIN 1, grado 2 o grado 3), ANDAIS. Gli endpoint virologici (HPV DNA in campioni cervicali rilevati mediante PCR)includevano un’infezione persistente di 12 mesi (definita come almeno 2 campioni positivi per lo stesso tipo di HPV in un intervallo minimo di 10 mesi).
La coorte secondo il protocollo (ATP) per efficacianalisi per HPV-16 e/o HPV-18 comprendeva tutti i soggetti che hanno ricevuto 3 dosi di vaccino, per i quali erano disponibili misure endpoint di efficacia e che erano HPV-16 e/o HPV-18 DNA negativi e sieronegativi al basale e HPV-16 e/o HPV-18 DNA negativi al mese 6 per il tipo di HPV considerato nell’analisi.Il conteggio dei casi per la coorte ATP è iniziato il giorno 1 dopo la terza dose divaccina. Questa coorte includeva donne che presentavano citologia normale o di basso grado(anomalie citologiche incluse cellule squamose atipiche con significatività indeterminata o lesioni intraepiteliali squamose di basso grado ) atbaseline e donne escluse con citologia di alto grado.
La coorte totale vaccinata (TVC) per ciascuna efficacianalisi comprendeva tutti i soggetti che avevano ricevuto almeno una dose di vaccino,per i quali erano disponibili misure endpoint di efficacia, indipendentemente dallo stato di HPVDNA, dalla citologia e dal sierostato al basale. Questa coorte includeva donne con o senza infezione da HPV corrente e / o precedente esposizione. Conteggio dei casi peril TVC è iniziato il giorno 1 dopo la prima dose.
La TVC naive è un sottoinsieme della TVC che aveva una citologia normale ed era HPV DNA negativo per 14 tipi di HPV oncogeni e sieronegativi per HPV-16 e HPV-18 al basale.
L’analisi finale predefinita è stata innescata da eventi, cioè eseguita quando almeno 36 casi CIN2/3 o AIS associati a HPV-16 o HPV-18 sono stati accumulati nella coorte ATP. Il follow-up medio dopo la prima dose è stato di circa 39 mesi e ha incluso circa 3.300 donne che hanno completato la visita al mese 48.
L’analisi predefinita di fine studio è stata eseguita alla fine del periodo di follow-up di 4 anni (cioè dopo che tutti i soggetti hanno completato la visita di 48 mesi) e ha incluso tutti i soggetti della TVC. Il follow-up medio dopo la prima dose è stato di circa 44 mesi e comprendeva circa 15.600 donne che hanno completato la visita del mese 48.
CERVARIX si è dimostrato efficace nella prevenzione di lesioni precancerose o AIS associate a HPV-16 o HPV-18 (Tabella 5).
Tabella 5: Efficacia di CERVARIX contro le lesioni istopatologiche associate all’HPV – 16 o all’HPV-18 nelle donne di età compresa tra 15 e 25 anni (secondo la Coorta del protocollo) (Studio 2)
I soggetti che erano già stati infettati con un vaccino di tipo HPV (16 o 18) prima della vaccinazione erano protetti da lesioni precancerose o AIS e infezioni causate dall’altro tipo di vaccino HPV.
La risposta immunitaria dopo l’infezione naturale non conferisce in modo affidabile protezione contro le infezioni future. Tra i soggetti che hanno ricevuto 3 dosi di CERVARIX e che erano sieropositivi al basale e dnanegativi per HPV-16 o HPV-18 al basale e al mese 6, CERVARIX ha ridotto l’incidenza di infezione persistente a 12 mesi del 95,8% (96,1% IC: 72,4, 99,9) nell’analisi finale; questi risultati sono stati confermati nell’analisi di fine studio (94,0%). Tuttavia, il numero di casi di CIN2/3 o di AIS era troppo piccolo in queste analisi per determinare l’efficacia contro gli endpoint istopatologici in questa popolazione.
Studio 1 e Estensione dello Studio 1
In un secondo studio in doppio cieco, randomizzato, controllato(Studio 1), l’efficacia di CERVARIX nella prevenzione delle infezioni da HPV-16 o HPV-18incidenti e persistenti è stata confrontata con il controllo dell’idrossido di alluminio in 1.113 donne di età compresa tra 15 e 25 anni. La popolazione era naive all ‘ attuale infezione oncogenica da HPV o alla precedente esposizione a HPV-16 e HPV-18 al momento della vaccinazione (coorte totale). Un totale di 776 soggetti sono stati arruolati nello studio di follow-up esteso (Estensione dello Studio 1) per valutare l’efficacia a lungo termine, l’immunogenicità e la sicurezza di CERVARIX. Questi soggetti sono stati seguiti fino a 6,4 anni.
Nello Studio 1 e nell’estensione dello Studio 1, con un offollow-up fino a 6,4 anni (media 5,9 anni), nelle donne naïve di età compresa tra 15 e 25 anni,l’efficacia contro CIN2 / 3 o AIS associata a HPV-16 o HPV-18 è stata del 100%(98,67% IC: 28,4, 100). L’efficacia contro l’infezione persistente a 12 mesi con HPV-16 o HPV-18 è stata del 100% (98,67% IC: 74,4, 100). L’intervallo di confidenza riflesso in questa analisi finale risulta da aggiustamenti statistici per analisi condotte in precedenza.
Efficacia contro i tipi di HPV 16 e 18, indipendentemente dall’infezione in corso o dalla precedente esposizione a HPV-16 o HPV-18
Studio 2
Lo studio ha incluso donne indipendentemente dallo stato di HPV DNA(infezione in corso) e dal sierostato (precedente esposizione) ai tipi di vaccino HPV-16 o HPV-18 al basale. Efficacia analisi incluse lesioni derivanti tra womenregardless della linea di base del DNA di stato e serostatus, tra cui HPV infectionspresent alla prima vaccinazione e quelli da infezioni acquisite dopo la Dose 1.In questa popolazione, che comprende ingenuo (senza infezione in corso e priorexposure) e non ingenuo donne, CERVARIX è stato efficace nella prevenzione ofprecancerous lesioni o AIS associati con HPV-16 o HPV-18 (Tabella 6).
Tuttavia, tra le donne HPV DNA positive indipendentemente dal sierostatosal basale, non vi è stata alcuna chiara evidenza di efficacia contro le lesioni precancerose o AIS associate a HPV-16 o HPV-18 (Tabella 6).
Tabella 6: Efficacy of CERVARIX against DiseaseAssociated with HPV-16 or HPV-18 in Females 15 through 25 Years of Age,Regardless of Current or Prior Exposure to Vaccine HPV Types (Study 2)
| Final Analysis | End-of-Study Analysis | |||||||||
| CERVARIX | Controla | % Efficacy (96.1% CI)b | CERVARIX | Controla | % Efficacy (95% CI) | |||||
| N | n | N | n | N | n | N | n | |||
| CIN1/2/3 or AIS | ||||||||||
| Prophylactic Efficacyc | 5,449 | 3 | 5,436 | 85 | 96.5 (89.0, 99.4) | 5,466 | 5 | 5,452 | 141 | 96.5 (91.6, 98.9) |
| HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined | 641 | 90 | 592 | 92 | 642 | 99 | 593 | 101 | ||
| Regardless of Baseline Statuse | 8,667 | 107 | 8,682 | 240 | 55.5f (43.2, 65.3) | 8,694 | 121 | 8,708 | 324 | 62.9f (54.1, 70.1) |
| CIN2/3 or AIS | ||||||||||
| Prophylactic Efficacyc | 5,449 | 1 | 5,436 | 63 | 98.4 (90.4, 100) | 5,466 | 1 | 5,452 | 97 | 99.0 (94.2, 100) |
| HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined | 641 | 74 | 592 | 73 | 642 | 80 | 593 | 82 | ||
| Regardless of Baseline Statuse | 8,667 | 82 | 8,682 | 174 | 52.8f (37.5, 64.7) | 8,694 | 90 | 8,708 | 228 | 60.7f (49.6, 69.5) |
| CIN3 or AIS | ||||||||||
| Prophylactic Efficacyc | 5,449 | 0 | 5,436 | 13 | 100 (64.7, 100) | 5,466 | 0 | 5,452 | 27 | 100 (85.5, 100) |
| HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined | 641 | 41 | 592 | 38 | 642 | 48 | 593 | 47 | ||
| Regardless of Baseline Statuse | 8,667 | 43 | 8,682 | 65 | 33.6f (-1.1, 56.9) | 8,694 | 51 | 8,708 | 94 | 45.7f (22.9, 62.2) |
| CI = Confidence Interval; n = Number of histopathologicalcases associated with HPV-16 and/or HPV-18. La tabella non include la malattia dovuta a tipi di HPV non vaccinati. un gruppo di controllo del vaccino contro l’epatite A. b L’intervallo di confidenza del 96,1% riflesso nell’analisi finalerisultati dell’aggiustamento statistico per l’interimanalisi precedentemente condotta. c Pazienti mai trattati con TVC: comprende tutti i soggetti vaccinati (che hanno ricevuto almenouna dose di vaccino) che avevano una citologia normale, erano negativi al DNA HPV per i tipi di HPV 14oncogeni e sieronegativi per HPV-16 e HPV-18 al basale (N).Il conteggio dei casi è iniziato il giorno 1 dopo la prima dose. Sottoinsieme dTVC: Comprende tutti i soggetti vaccinati (che hanno ricevuto almenouna dose di vaccino) che sono risultati positivi al DNA HPV per HPV-16 o HPV-18irispettivi al sierostato al basale (N). Il conteggio dei casi è iniziato il giorno 1dopo la prima dose. e TVC: Include tutti i soggetti vaccinati (che hanno ricevuto almeno una dose di vaccino) indipendentemente dallo stato di HPV DNA e dal sierostato al basale (N).Il conteggio dei casi è iniziato il giorno 1 dopo la prima dose. L’efficacia del vaccino osservato include l’efficacia profilattica diCERVARIX e l’impatto di CERVARIX sul decorso delle infezioni presenti aprima vaccinazione. |
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Efficacia Contro la Malattia Cervicale a Prescindere dal Tipo di HPV, Indipendentemente dalla Corrente O Precedente Infezione da Vaccino O Non vaccino HPV Tipi
Studio 2
L’impatto di CERVARIX contro il carico complessivo di HPV-relatedcervical malattia deriva da una combinazione di l’efficacia profilattica contro,e la malattia contributo di, HPV-16, HPV – 18, e non il vaccino di HPV.
Nella popolazione naive all’HPV oncogeno (naive alla TVC),CERVARIX ha ridotto l’incidenza complessiva di CIN1/2/3 o AIS, CIN2 / 3 o AIS, andCIN3 o AIS indipendentemente dal tipo di HPV DNA nella lesione (Tabella 7). Nella popolazione di donne naive e non naive (TVC), l’efficacia del vaccino contro CHIN1/2/3 o AIS, CIN2/3 o AIS e CIN3 o AIS è stata dimostrata in tutte le donneindipendenti dal tipo di DNA HPV nella lesione (Tabella 7).
Tabella 7: Efficacia di CERVARIX nella prevenzione di CIN orAIS Indipendentemente da qualsiasi tipo di HPV nelle donne di età compresa tra 15 e 25 anni,indipendentemente dall’infezione attuale o precedente con tipi di vaccino o non vaccino(Studio 2)
Sono state condotte analisi al termine dello studio per valutare l’impatto di CERVARIX su CIN2/3 o AIS a causa di specifici tipi di HPV non vaccinati. L’ATPcohort per queste analisi ha incluso tutti i soggetti indipendentemente dal sierostato che hanno ricevuto 3 dosi di CERVARIX ed erano negativi al DNA per il tipo specifico di HPV atbaseline e il mese 6. Queste analisi sono state condotte anche nella popolazione naive alla TVC.
Immunogenicità
Il titolo minimo anti-HPV che conferisce efficacia protettiva non è stato determinato.
La risposta anticorpale all’HPV-16 e all’HPV-18 è stata misurata utilizzando un ELISA di legame tipo-specifico (sviluppato da GlaxoSmithKline) e un test di neutralizzazione basato su apseudovirion (PBNA). In un sottoinsieme di soggetti testati per HPV-16 e HPV-18, è stato dimostrato che il ELISA è correlato con il PBNA. Le scale per questi saggi sono uniche per ciascun tipo di HPV e ciascun saggio, pertanto, il confronto tra tipi o saggi di HPV non è appropriato.
Durata della risposta immunitaria
La durata dell’immunità a seguito di un programma completo di immunizzazione con CERVARIX non è stata stabilita. Nello studio 1 e nello studio 1estensione, la risposta immunitaria contro HPV-16 e HPV-18 è stata valutata fino a 76 mesi dopo la dose 1, nelle donne di età compresa tra 15 e 25 anni.I titoli medi geometrici indotti dal vaccino (GMT) sia per l’HPV-16 che per l’HPV-18 hanno raggiunto il picco al mese 7 e successivamente hanno raggiunto un plateau che è stato sostenuto dal mese 18 fino al mese 76. In tutti i punti temporali,>il 98% dei soggetti è risultato sieropositivo per Bothpv-16 (≥8 EL.U./ mL, il limite di rilevazione) e HPV-18 (≥7EL.U. / mL, il limite di rilevazione) da ELISA.
Nello studio 2, l’immunogenicità è stata misurata mediante sieropositivitirati e GMT per ELISA e PBNA (Tabella 8). La coorte ATP per l’immunogenitàcomprendeva tutti i soggetti valutabili per i quali erano disponibili dati relativi alle misure di immunogenicità endpoint. Questi includevano soggetti per i quali erano disponibili i risultati dei test per gli anticorpi contro almeno un tipo di vaccino.I soggetti che hanno acquisito l’infezione da HPV-16 o HPV-18 durante lo studio sono stati esclusi.
Tabella 8: La persistenza di Anti-HPV Media Geometrica Titoli(GMTs) e Tassi di Sieropositività per HPV-16 e HPV-18 per InitiallySeronegative Femmine da 15 a 25 Anni di Età (in Base al Protocollo di Coorte forImmunogenicitya) (Studio 2)
Bridging Di Efficacia Da Donne Per le Ragazze Adolescenti
L’immunogenicità di CERVARIX è stata valutata in 3clinical studi che coinvolgono 1,275 ragazze da 9 a 14 anni di età che receivedat almeno una dose di CERVARIX.
Lo studio 3 (HPV 013) è stato uno studio in doppio cieco, randomizzato,controllato in cui 1.035 soggetti hanno ricevuto CERVARIX e 1.032 soggetti hanno ricevuto un vaccino contro l’epatite A 360 EL.U. come vaccino di controllo con un sottoinsieme di soggetti valutati per immunogenicità. Tutti i soggetti inizialmente sieronegativi nel gruppo che ha ricevuto CERVARIX erano sieropositivi dopo la vaccinazione, cioè avevano livelli di anticorpi superiori al limite di rilevazione del test per bothHPV-16 (≥8 EL.U./mL) e HPV-18 (≥7 EL.U. / mL) antigeni. I GMT per gli anticorpi anti-HPV-16 e anti-HPV-18 in soggetti inizialmente sieronegativi sono presentati nella tabella 9.
Tabella 9: Media geometrica dei titoli (GMTs) ai mesi 7 e 18 per le femmine inizialmente sieronegative di età compresa tra 10 e 14 anni(secondo la coorte del protocollo per l’immunogenicità) (Studio 3)
Nello studio 4 (HPV 012), l’immunogenicità di Cervarix somministrato alle ragazze di età compresa tra 10 e 14 anni è stata confrontata con quella delle femmine di età compresa tra 15 e 25 anni. La risposta immunitaria nelle ragazze di età compresa tra 10 e 14 anni, misurata un mese dopo la dose 3, è stata non inferiore a quella osservata nelle ragazze di età compresa tra 15 e 25 anni per entrambi gli antigeni HPV-16 e HPV-18 (Tabella10).
Tabella 10: Media geometrica Titoli (GMTs) andSeropositivity Costo al Mese 7 per Inizialmente Sieronegativi Femmine 10 through14 Anni di Età le Femmine da 15 a 25 Anni di Età (in Base a ProtocolCohort per Immunogenicitya) (Studio 4)
Nello Studio 5, un’analisi post-hoc rispetto theimmunogenicity di CERVARIX somministrato a ragazze da 9 a 14 anni di età (n =68) che nelle femmine da 15 a 25 anni di età (n = 114). In questi soggetti inizialmente sieronegativi, la risposta immunitaria nelle ragazze di età compresa tra 9 e 14 anni, misurata un mese dopo la dose 3, è risultata non inferiore a quella osservata nelle femmine di età compresa tra 15 e 25 anni per entrambi gli antigeni HPV-16 e HPV-18. Le GMT per gli anticorpi anti-HPV-16 e anti-HPV-18 al mese 7 erano 22.261, 3 EL.U. / mL e 7.398, 8 EL.U. / mL, rispettivamente, nelle ragazze dai 9 ai 14 anni e 10.322, 0 EL.U. / ml e 4.261, 5 EL.U. / mL, rispettivamente, nelle femmine dai 15 ai 25 anni di età.
Sulla base di questi dati di immunogenicità, l’efficacia diCERVARIX è dedotta nelle ragazze di età compresa tra 9 e 14 anni.
