6.5.2 Preparazione
Lo sviluppo di un sistema microparticolato deve tenere conto del sistema totale: la particella stessa, il meccanismo di rilascio e i componenti. Ciascuno di questi parametri deve essere ottimizzato per ottenere un prodotto soddisfacente. Pertanto, esistono molti metodi di microincapsulazione, in base alle caratteristiche del materiale da incapsulare, alla solubilità del materiale che forma le pareti, alla dimensione delle particelle, allo spessore della parete e alla permeabilità, alla velocità di rilascio e alle proprietà fisiche delle sostanze.
Nella scelta del processo di microincapsulazione, devono essere considerate varie proprietà fisiche come la solubilità e la capacità del nucleo di essere circondato dal materiale della parete. Il nucleo non può essere solubile nel solvente del polimero che forma le pareti e non deve essere sostanzialmente immiscibile nel nucleo liquido. Nel rivestimento spray, un solido idrosolubile può essere rivestito con una soluzione polimerica idrosolubile, a causa della rapida evaporazione dell’acqua durante la formazione della microparticella.
L’elasticità della parete è determinata dalla natura del materiale (ad esempio, polimero o miscele), dallo spessore e dalla dimensione delle microparticelle, poiché la sua permeabilità determina per quanto tempo il contenuto di nucleo può essere rilasciato o mantenuto in una velocità predeterminata, come nelle applicazioni a rilascio controllato. Le caratteristiche adesive dei materiali che formano le pareti sono marcatamente influenzate dalla temperatura e dalla concentrazione, a seconda delle proprietà fisiche del materiale polimerico della parete (punto di fusione, temperatura di transizione vetrosa, grado cristallino e tasso di degradazione).
I materiali di microincapsulazione possono essere di origine naturale, semisintetica e sintetica e sono selezionati in base alle proprietà fisiche del nucleo e all’applicazione prevista:
(1)
Materiali naturali: acacia gum (gum arabic), agar, agarose, maltodextrin, sodium alginate, calcium alginate, dextran, fats and fatty acids, cetyl alcohol, milk solids, gelatin, gluten, albumin, starch, caseinates, stearin, sucrose, and waxes (e.g., beeswax, carnauba wax, and spermaceti).
(2)
Semi-synthetic materials: cellulose acetate; cellulose acetate butyrate; cellulose acetate phthalate; cellulose nitrate; ethylcellulose; hydroxypropylcellulose; hydroxypropylmethylcellulose phthalate; methylcellulose; sodium carboxymethylcellulose; myristyl alcohol; glycerol mono- or dipalmitate; oil hydrogenated castor mono-, di- or tristearate and glycerol 12-hydroxystearyl alcohol.
(3)
Synthetic materials: acrylic polymers and copolymers , aluminum monostearate, carboxyvinyl polymers (Carbopol®), polyamides, poly(methyl vinyl ether maleic anhydride), polycarbonates, polyterephthalamide, polyvinyl acetate phthalate, polyarylsulphones, poly(methyl methacrylate), polyvinylpyrrolidone, polydimethylsiloxane, polyoxyethylene, polyester, polyglycolic acid and copolymers, polyglutamic acid, polylysine, polystyrene, polyimides, and polyvinyl alcohol.
Le proprietà fisico-chimiche dei materiali da utilizzare nella preparazione di microparticulate sistemi sono di grande importanza quando si applica il rilascio controllato e prolungato e/o drug targeting, poiché la farmacocinetica del farmaco incapsulato diventa dipendente dal sistema in cui è contenuta.
Le tecniche di microincapsulazione sono state proposte con molte variazioni nei dettagli, a seconda del materiale da incapsulare e della solubilità del polimero, della dimensione delle particelle, dello spessore e della permeabilità delle pareti, del tipo e della velocità di rilascio richieste, delle proprietà fisiche e della fattibilità economica della produzione. Molti di questi metodi si basano esclusivamente su fenomeni fisici. Alcuni utilizzano reazioni chimiche come la polimerizzazione o la policondensazione. Altri combinano fenomeni fisici e chimici. Al giorno d’oggi, c’è un numero enorme e crescente di processi di incapsulamento, nuovi brevetti e sviluppi avanzati. Pertanto, è possibile ottenere una nomenclatura sistemica per la classificazione dell’incapsulamento.
Molti sistemi di microincapsulazione impiegano una combinazione di vari processi e talvolta è difficile classificare i metodi. Nell’area farmaceutica, le principali tecnologie possono essere classificate in tre gruppi. Il primo è il gruppo di tecnologie che utilizzano metodi fisico-chimici:
i.
Coacervazione (separazione di fase)
ii.
Metodi che utilizzano l’emulsificazione
iii.
Metodi di utilizzo di un fluido supercritico
iv.
Termica gelificazione
metodi Chimici compongono il secondo gruppo:
io.
In situ e interfacciale di policondensazione
ii.
Gelificazione
iii.
Polimerizzazione
Il terzo gruppo è composto da tecnologie che coinvolgono meccanica (fisica) metodi:
io.
l’evaporazione del Solvente
ii.
l’essiccazione a Spruzzo
iii.
il Flusso d’aria o a letto fluido
iv.
Goccia di congelamento
v.
Goccia di gelificazione
vi.
Estrusione
vii.
Centrifugazione
La tecnica di coacervazione (separazione di fase) si basa sul fenomeno della desolvazione delle macromolecole e porta alla separazione di fase in soluzioni colloidali inizialmente omogenee. Tutti i fattori che modificano la solvatazione colloidale, o che interferiscono con le proprietà del solvente responsabile delle macromolecole, inducono la coacervazione.
Questo impiega un fenomeno molto comune di incompatibilità polimero–polimero, in cui il polimero che è diventato il materiale della parete della capsula viene disperso, e a questa dispersione viene aggiunto un altro polimero, inducendo la fase. I due polimeri sono incompatibili e formano due fasi. Il materiale che forma le pareti è indotto a separarsi come fase liquida viscosa con diversi metodi, come variando la temperatura, il pH, la concentrazione dell’elettrolito, l’aggiunta di un non solvente o aggiungendo un secondo materiale con elevata solubilità nel nucleo polimerico o carica opposta. Pertanto, la riduzione della solubilità del colloide avviene principalmente da cambiamenti nelle condizioni del sistema che influenzano le proprietà del solvente.
Questo processo è anche noto come separazione di fase, che è riconosciuta dalla comparsa di torbidità, formazione di gocce o separazione di strati liquidi. Può essere semplice o complesso e può verificarsi anche a causa dell’effetto di salatura (Figura 6.16). La formazione del coacervato può avvenire in un mezzo omogeneo, con conseguente particelle monolitiche, o in un mezzo eterogeneo, in cui il coacervato si deposita sulla superficie della fase dispersa, producendo sistemi di tipo serbatoio.
Figura 6.16. Microincapsulazione mediante coacervazione o separazione di fase: (a) dispersione dell’agente attivo nella soluzione polimerica; (b) inizio della coacervazione; (c) adsorbimento graduale dei micro-coacervati sulla superficie dell’agente attivo; (d) coalescenza del micro-coacervato sulla parete dell’agente, polimerizzazione del rivestimento e completa desolvazione.
In un semplice processo di coacervazione, l’aggiunta di un non solvente al sistema provoca la formazione di una fase ricca di polimeri. Si basa sullo sviluppo di reazioni chimiche o sullo scambio di ioni nell’interfaccia di una fase acquosa/fase organica, per l’indurimento delle pareti della microcapsula. Ad esempio, alcune dispersioni polimeriche acquose tipiche e i loro nonsolventi possono essere gelatina ed etanolo o acetone; agar e acetone; pectina e diossano o 2-propanolo; metilcellulosa e acetone; alcool polivinilico e 1-propanolo; o fibrinogeno e 1-propanolo.
La coacervazione complessa è il risultato della neutralizzazione reciproca di due o più colloidi caricati in modo opposto in una soluzione acquosa. Questo metodo consiste nel disperdere il componente attivo da incapsulare in una soluzione acquosa di un polielettrolita e nel depositare il micro-coacervato attorno al materiale da incapsulare aggiungendo una soluzione acquosa di un secondo elettrolita caricato in modo opposto. L’importanza industriale dell’incapsulamento mediante la complessa tecnica di coacervazione è maggiore a causa del fatto che questa tecnica non utilizza agenti chimici di reticolazione.
La coacervazione è un processo reversibile e, generalmente, la formazione di microcapsule è un processo di equilibrio. Se l’equilibrio viene distrutto, viene distrutta anche la separazione di fase.
L’emulsificazione e l’evaporazione del solvente sono un metodo molto utilizzato, consistente nel solidificare la fase interna di un’emulsione, producendo microparticelle (Figura 6.17). L’agente attivo può essere disciolto o sospeso nella soluzione polimerica (materiale di rivestimento) utilizzando un solvente organico volatile. Questa fase viene quindi emulsionata in un mezzo acquoso disperdente immiscibile contenente un tensioattivo (emulsionante) che evita l’agglomerazione delle microparticelle. Il solvente viene evaporato a bassa temperatura e pressione ridotta. La solubilità del polimero diminuisce quando il solvente evapora, con conseguente microparticelle che vengono separate mediante centrifugazione o filtrazione. Il metodo può produrre microparticelle da 5 a 5000 µm (Benita, 2006).
Figura 6.17. Rappresentazione schematica dell’ottenimento delle microsfere per emulsificazione ed evaporazione del solvente.
La struttura delle microparticelle prodotte è essenzialmente una matrice, in cui l’agente attivo viene disperso nella matrice polimerica, formando così microsfere.
Il metodo di fusione ed emulsionamento prevede la fusione del polimero (materiale di rivestimento), seguita dalla dissoluzione del nucleo del farmaco o dalla co-fusione dei due componenti. Preparare un’emulsione e lo strato interno viene solidificato diminuendo la temperatura del sistema. La separazione delle microparticelle viene effettuata mediante filtrazione o centrifugazione. L’agente attivo deve essere termoresistente, il che è improbabile per la maggior parte dei composti organici.
La polimerizzazione o il metodo di copolimerizzazione interfacciale si basa sulle proprietà dei polimeri. Queste sono macromolecole che spesso hanno capacità filmogena e possono formare rivestimenti, che si ottengono raggruppando le reazioni delle unità monomeriche. Pertanto, sono stati sviluppati metodi che promuovono la formazione in situ di pareti di microcapsule utilizzando questi polimeri. Monomeri identici subiscono polimerizzazione e monomeri diversi subiscono policondensazione.
Di solito, questa è una reazione chimica spontanea e l’agente attivo può essere ulteriormente adsorbito sulla superficie delle microparticelle. Molte volte, le nanoparticelle sono ottenute con una grande capacità di indirizzare siti specifici di azione terapeutica. Questa reazione può verificarsi nel mezzo esterno in cui l’agente attivo viene disperso come solido o liquido e i polimeri formati si diffondono all’interfaccia, dove si attaccano. Può anche verificarsi in situ all’interfaccia, spontaneamente o per contatto del monomero diffuso in un lato e del catalizzatore nell’altro. Può ancora verificarsi in situ all’interfaccia per condensazione chimica di due monomeri, chimicamente dissimili in fasi opposte, che reagiscono all’interfaccia (Figura 6.18).
Figura 6.18. Rappresentazione schematica di microparticelle ottenute per polimerizzazione interfacciale.
I principali metodi di microincapsulazione mediante polimerizzazione interfacciale comportano tipicamente una reazione chimica tra un cloruro di diacile e un’ammina o un alcool. Il film polimerico risultante può essere poliestere, poliurea, poliuretano o policarbonato. Generalmente, si formano dispositivi di tipo serbatoio e la dimensione delle particelle dipende direttamente dal diametro della fase interna e dal controllo della reazione (inizializzazione, propagazione e terminazione della catena polimerica).
Inoltre, il metodo di policondensazione interfacciale è caratterizzato da una reazione chimica tra due monomeri chimicamente diversi, che avviene in un’interfaccia fase organica-fase acquosa, dando origine a un film polimerico. In breve, viene preparata un’emulsione la cui fase interna contiene il principio attivo e uno dei monomeri. La fase esterna contiene un tensioattivo e altri monomeri. I monomeri migrano verso l’interfaccia dove reagiscono per formare un polimero che incapsula la fase interna. L’iniziatore della reazione può essere un agente chimico o fisico. In alternativa, l’agente terapeutico può essere aggiunto per interazione con una sospensione di microsfere preformate. Tuttavia, il primo metodo consente l’incorporazione in alto rendimento, mentre il secondo consente un adsorbimento non specifico a basso reddito.
Con il metodo di gelificazione, il farmaco principale viene disperso in una dispersione di alginato di sodio, che viene gelificata dall’aggiunta di cloruro di calcio. Le “goccioline” vengono trasferite in una soluzione di policatazione (ad esempio, polilisina) che sposta lo calcium calcio, indurendo la membrana. Il gel all’interno della microcapsula può essere liquefatto con l’aggiunta di citrato di sodio, che sposta gli ioni di calcio rimanenti. Il metodo è particolarmente utilizzato per microincapsulare l’insulina e il materiale cellulare (Benita, 2006).
Il metodo di atomizzazione e asciugatura comporta la dispersione del farmaco nel materiale di rivestimento fuso e l’atomizzazione della miscela in un ambiente con condizioni per promuovere una rapida solidificazione del materiale. Questo processo viene eseguito mediante rapida evaporazione del solvente del materiale di rivestimento o mediante congelamento. L’essiccazione rapida si ottiene atomizzando la miscela in un flusso di aria riscaldata o liofilizzando il materiale congelato.
L’essiccazione a spruzzo è un processo ampiamente utilizzato per asciugare i solidi mediante atomizzazione (spray) da una dispersione del farmaco e del materiale che forma le pareti come goccioline fini in un ambiente ad aria calda. L’acqua evapora e si ottiene il solido essiccato. Diversi punti del processo sono importanti, incluso il nucleo (quantità del materiale della parete, viscosità e temperatura).
È possibile utilizzare una soluzione acquosa, una soluzione organica o una miscela del materiale da rivestire. Inoltre, il design dell’essiccatore a spruzzo può essere importante (struttura della camera di essiccazione, afflusso e uscita dell’aria, temperatura di asciugatura e tipo di collettore). Esistono due tipi di ugelli nebulizzatori: il modello della turbina (la nebulizzazione è ottenuta mediante aria compressa in un disco rotante o atomizzazione rotante) e il modello dell’atomizzatore (l’appannamento avviene mediante aria compressa in un ugello fisso). Vari fattori come lo scambio e le perdite di calore, l’equità e la geometria del nebulizzatore rendono difficile trasformare le apparecchiature di laboratorio per la scala industriale.
Il primo passo nell’incapsulamento mediante essiccazione a spruzzo consiste nel disperdere il materiale di base in una soluzione concentrata (40-60% in peso) del materiale formante particelle in modo da ottenere goccioline con diametri compresi tra 1 e 3 µm. I polimeri tipicamente aumentano la viscosità a concentrazioni più elevate. L’acqua è usata come solvente per questa tecnica. La tossicità e l’infiammabilità limitano fortemente l’uso di solventi organici convenzionali per l’incapsulamento mediante essiccazione a spruzzo. Inoltre, diversi gruppi stanno esplorando questa tecnica con mezzi organici per produrre microparticelle con polimeri biodegradabili.
La dispersione inviata alla camera dell’essiccatore a spruzzo viene rapidamente disidratata, producendo particelle secche. Questi sono catturati dal collettore (Figura 6.19). Le microparticelle prodotte in questo modo hanno tipicamente un diametro compreso tra 1,0 e 300 µm. Tendono ad avere una geometria sferica e possono essere aggregati.
Figura 6.19. Schema di un essiccatore a spruzzo e il processo di microincapsulazione.
Ristampato da Jamekhorshid, Sadrameli e Farid (2014), con il permesso di Elsevier.
Questa tecnica di microincapsulazione ha molti vantaggi: è una tecnica consolidata; è di costo relativamente basso ed è ancora in pieno sviluppo; utilizza attrezzature prontamente disponibili; può essere prodotta in grandi quantità; e molti dei materiali utilizzati da questa tecnica sono approvati per l’uso negli alimenti e sono solubili in acqua, favorendo la dissoluzione delle microparticelle e rilasciando il materiale incapsulato.
D’altra parte, la tecnica di essiccazione a spruzzo presenta problemi e limitazioni. Se l’acqua è il solvente scelto, la tecnica è limitata a materiali che sono polimeri solubili o dispersibili in acqua. Il tasso di incapsulamento è in genere intorno al 20-30%, anche se ci sono protocolli che riportano un tasso tra il 50% e il 60%. Il materiale non incapsulato è un altro problema. Il basso punto di ebollizione di alcuni polimeri ha dimostrato di essere un problema persistente per l’incapsulamento, in quanto potrebbero volatilizzarsi nella camera. Pertanto, i materiali polimerici che possono essere utilizzati sono polisaccaridi (amido e gomma arabica) o proteine (gelatina, albumina, caseina).
Il congelamento a spruzzo è un metodo fattibile per la produzione di microparticelle, proposto da Rogers, Hu, Yu, Johnston e Williams (2002). Una soluzione contenente il farmaco e gli eccipienti viene atomizzata sotto la superficie di un criogeno liquido (ad esempio, azoto liquido). Le goccioline formate nell’atomizzazione si solidificano istantaneamente (Figura 6.20). Le microparticelle congelate vengono quindi raccolte e liofilizzate.
Figura 6.20. Rappresentazioni schematiche del congelamento a spruzzo in liquido, utilizzando l’azoto liquido come mezzo criogenico: (a) processo su scala di laboratorio; (b) processo su scala pilota.
Ristampato da Rogers et al. (2002), con il permesso di Elsevier.
La tecnica di sospensione dell’aria o del letto fluido si basa sulla dispersione dell’agente attivo sotto forma di piccole particelle (nucleo del farmaco) e tenuto sospeso in un flusso d’aria attraverso un letto fluido, mentre il materiale del rivestimento è atomizzato nelle particelle in movimento (Figura 6.21).
Figura 6.21. Diagramma schematico che illustra il letto fluido (Wuster).
L’essiccazione viene eseguita con l’aria ciclizzata nella camera di rivestimento. È applicabile per i centri solidi o liquidi adsorbiti sui supporti solidi. La dimensione delle microcapsule ottenute è nell’intervallo di 35-5000 µm, con il valore superiore che non ha limiti di dimensione rispetto al processo tecnologico, ma rispetto al sistema di microparticelle.
Vari mezzi meccanici vengono utilizzati per la microincapsulazione utilizzando la forza centrifuga. Lo spin multi-orifizio utilizza la forza centrifuga per rilasciare il nucleo mediante un materiale a membrana di rivestimento, fornendo l’effetto meccanico della microincapsulazione.
Un’altra tecnica è l’estrusione centrifuga, mediante la quale il materiale del nucleo e il materiale che forma le pareti della microcapsula (immiscibile) vengono pompati attraverso un nebulizzatore a ugello rotante. Questo produce una colonna continua dei due fluidi, rompendosi spontaneamente in goccioline sferiche. Ogni goccia contiene una regione centrale continua legata da una membrana liquida. Il modo in cui queste goccioline vengono convertite in capsule è determinato dalla natura del materiale che forma le pareti. Se ha bassa viscosità quando fuso, che cristallizza rapidamente con il raffreddamento (ad es., cera o polimero di cera), le goccioline vengono convertite in particelle solide per lasciare l’ugello. I farmaci più appropriati in questo caso sono polari, perché questi sono immiscibili con la maggior parte dei materiali che formano le pareti, come le cere.
In alternativa, le goccioline che emergono dall’ugello possono avere una parete formata dal polimero idrofilo, che ha la capacità di gelificare rapidamente. In questo caso, le goccioline cadono in un bagno gelificante, dove vengono gelificate. Un esempio specifico di questo tipo di microincapsulazione è la particella ottenuta gelificando una soluzione acquosa di alginato di sodio in una soluzione acquosa di un bagno di cloruro di calcio. Gli agenti attivi non polari sono adatti per essere microincapsulati con questa tecnica.
La sospensione rotazionale è una tecnica di microincapsulazione in cui il materiale da microincapsulare viene disperso in una soluzione polimerica. Questa dispersione passa attraverso un disco rotante, che può essere piatto, affusolato o filettato. Le singole particelle vengono espulse dal disco rotante utilizzando la forza centrifuga e le microcapsule vengono formate e solidificate mediante raffreddamento.
BRACE® è un insieme di processi brevettati proposti da Brandau (2002) per la produzione di microsfere e microcapsule. La tecnica si basa sull’utilizzo di un nebulizzatore vibrante, producendo una dimensione uniforme delle particelle. È possibile ottenere microsfere e microcapsule con un diametro da 30 a 8000 µm. Per la preparazione di microsfere, il farmaco può essere disperso, sciolto o emulsionato nel materiale che forma matrice. Per le microcapsule, il materiale di base può essere una soluzione acquosa, emulsione, dispersione o materiale fuso. L’unica restrizione è che il materiale da incapsulare non produce alcuna reazione chimica con il materiale che forma le pareti.
Per questo processo è possibile utilizzare un’ampia varietà di materiali, a condizione che siano in forma liquida e mostrino una viscosità inferiore a 10 Pas. I materiali principali sono alginati, gelatina, agar, cere, termoplastici, ossidi metallici, polietilenglicole, alcool polivinilico, poliacrilato, polistirene e metacrilato.
Secondo Brandau (2002), il processo si basa sul pompaggio del materiale da microincapsulare attraverso un ugello nebulizzatore. Un dispositivo vibrante induce la rottura del flusso uniforme, formando gocce (Figura 6.22). Le goccioline sono solidificate da un sistema di gelificazione, dal raffreddamento, dalla reazione chimica o dall’essiccamento durante la caduta nella camera.
Figura 6.22. BRACE ® processo di microincapsulazione e diverse strutture ottenute: (a) cere cosmetiche; (b) agar-agar con oli; (c) perline polimeriche per sintesi combinatoria; (d) prodotti farmaceutici incapsulati in cera; (e) microparticelle inorganiche come portatori di catalizzatore
Ristampato da Brandau (2002), con il permesso di Elsevier.
Il rivestimento pan è un processo ampiamente utilizzato nella microincapsulazione, ma la sua applicazione è limitata agli agenti attivi solidi. È considerato essenziale che le particelle di nucleo siano almeno 600 µm affinché il rivestimento sia efficace. Questo processo è tra i più antichi metodi industriali per ottenere piccole particelle o compresse rivestite, principalmente nella preparazione di forme di dosaggio ad azione prolungata. Le particelle di farmaco vengono tumbled in una padella o altro dispositivo, mentre il materiale di rivestimento è generalmente applicato lentamente con lo spostamento della padella. Pertanto, la temperatura viene ridotta in modo che il materiale di rivestimento racchiuda le particelle dell’agente attivo (nucleo) e quindi venga solidificato mediante raffreddamento. Un’altra procedura consiste nell’applicare gradualmente il materiale di rivestimento alle particelle di nucleo che cadono in un recipiente piuttosto che essere completamente miscelate con le particelle di nucleo dall’inizio dell’incapsulamento. Il solvente utilizzato per disperdere il materiale del rivestimento deve essere facilmente rimosso dal flusso di aria calda.
L’incapsulamento del farmaco è possibile utilizzando il fluido supercritico, uno stato in cui la sostanza ha un comportamento intermedio tra gli stati liquido e gas. Con condizioni caratteristiche di temperatura e pressione, il gas altamente compresso mostra diverse proprietà vantaggiose sia dei liquidi che dei gas.
I più utilizzati sono la CO2 supercritica, gli alcani (C2–C4) e il protossido di azoto (N2O). Hanno una bassa solubilità simile agli idrocarburi per la maggior parte dei soluti e sono miscibili con gas comuni come l’idrogeno (H2) e l’azoto.
L’uso del fluido supercritico in molte applicazioni industriali dipende dalla loro capacità di modificare la densità con un piccolo cambiamento di temperatura o pressione. In particolare, la CO2 supercritica è ampiamente utilizzata per i suoi valori di bassa temperatura critica (31 °C) e pressione (73.836 bar). Inoltre, è non tossico, non infiammabile, prontamente disponibile, altamente puro e conveniente.
La CO2 supercritica ha applicazioni nell’incapsulamento di agenti attivi. Un’ampia varietà di materiali che si dissolvono (paraffina, acrilati, polietilenglicole) o non si dissolvono (proteine, polisaccaridi) in CO2 supercritica sono utilizzati per incapsulare sostanze di base. I metodi più utilizzati sono la rapida espansione di soluzioni supercritiche (RESS), gas anti-solventi (GAS) e particelle da soluzioni sature di gas (PGSS).
RESS è caratterizzato per essere un processo mediante il quale il fluido supercritico contenente l’agente terapeutico e il materiale incapsulante viene sottoposto ad alta pressione e quindi rilasciato a pressione atmosferica attraverso un piccolo ugello. Quando la pressione scende improvvisamente, provoca la desolvazione e la deposizione del materiale attorno al farmaco (nucleo), formando uno strato di rivestimento. Sia l’agente attivo che il materiale di rivestimento devono essere molto solubili in fluidi supercritici. In generale, pochissimi polimeri con basse densità di energia coesiva (ad es., polidimetilsilossani, polimetacrilati e polietilenglicole) sono solubili in fluidi supercritici come la CO2. Tuttavia, i co-solventi possono essere utilizzati per aumentare la solubilità dei polimeri. In alcuni casi vengono utilizzati nonsolventi (ad esempio etanolo), aumentando la solubilità nei fluidi supercritici, ma i materiali polimerici non si dissolvono a pressione atmosferica.
IL GAS è anche chiamato processo SAS (supercritical fluid anti-solvent), in cui il fluido supercritico viene aggiunto a una soluzione di materiale di rivestimento e all’agente attivo e mantenuto ad alta pressione. Ciò porta ad un’espansione del volume della soluzione che causa la super saturazione, facendo precipitare il soluto. Il soluto non deve dissolversi nella miscela di solvente e fluido supercritico, ma deve essere solubile nel solvente liquido. Inoltre, il solvente liquido deve essere miscibile con il fluido supercritico. Questo processo non è adatto per l’incapsulamento di ingredienti idrosolubili, poiché l’acqua ha una bassa solubilità nei fluidi supercritici. È anche possibile produrre particelle submicron usando questo metodo.
Il processo PGSS è motivato sulla miscela dell’agente attivo (nucleo) e dei materiali di rivestimento in fluido supercritico ad alta pressione. Durante questo processo, il fluido supercritico penetra nel materiale incapsulante, causando gonfiore. Quando la miscela viene riscaldata sopra la temperatura di transizione vetrosa, il polimero si liquefa. Tuttavia, quando la pressione diminuisce, il materiale incapsulante si deposita sull’agente attivo. È chiaro che sia il farmaco che i materiali incapsulanti potrebbero non essere solubili nel fluido supercritico.
Un’altra strategia che utilizza la tecnologia dei fluidi supercritici è l’utilizzo di microparticelle preformate per l’intrappolamento di agenti attivi. Quando la pressione è diminuita, le microparticelle si restringono e ritornano alla loro forma originale e intrappolano gli ingredienti (Jain, 1997).
