Che cosa è Cellular& Terapia genica?

I geni sono definiti dal NIH come ” unità fisica e funzionale di base dell’ereditarietà.”Riceviamo queste preziose sequenze di DNA dai nostri genitori, tuttavia i geni vanno ben oltre l’ereditarietà. I geni sono il codice per la creazione di tutte le proteine negli organismi viventi e servono come manuale didattico metaforico per le proteine del nostro corpo.

Questo insieme di istruzioni pone le basi per gli elementi costitutivi colloquiali della vita: le cellule. La mancanza di sezioni o pagine in questo manuale di istruzioni, note come mutazioni genetiche, può causare gravi disfunzioni a livello genetico o cellulare. Queste disfunzioni, se abbastanza gravi, possono manifestarsi come sindromi o malattie. Le terapie tradizionali a piccole molecole spesso non riescono a trattare questi tipi di disfunzioni. Le terapie cellulari e geniche, tuttavia, offrono promesse per sindromi o malattie non trattate causate da mutazioni genetiche.

Le terapie cellulari e geniche hanno il potenziale per gettare le basi per il prossimo grande cambiamento di paradigma nello sviluppo di farmaci. Simile al modo in cui i trattamenti con anticorpi monoclonali hanno completamente alterato le opzioni di trattamento in alcune aree terapeutiche, le terapie cellulari e geniche offrono la promessa di trattare e, in alcuni casi, potenzialmente curare malattie che non hanno standard attuali di cura o dove era tradizionalmente disponibile solo un trattamento sintomatico.

Differenze Tra Cellulare e Terapia Genica

Secondo Keith Wonnacott, PhD, ex Capo di Terapie Cellulari Filiale di CBER, terapia cellulare somatica può essere definito come “autologo, allogenico, o xenogenici cellule che sono state propagate, ampliato, selezionati, trattati farmacologicamente, o, comunque, alterato nelle caratteristiche biologiche ex vivo deve essere somministrato per gli esseri umani e applicabili alla prevenzione, trattamento, cura, diagnosi o attenuazione di malattie o lesioni.”In altre parole, la terapia cellulare è l’uso di cellule intatte, dal paziente o da una fonte esterna, per trattare una malattia.

Mentre gli obiettivi delle terapie cellulari e geniche sono gli stessi, il modo in cui questi trattamenti esercitano effetti farmacologici è diverso. La FDA definisce la terapia genica come un trattamento che ” cerca di modificare o manipolare l’espressione di un gene o di alterare le proprietà biologiche delle cellule viventi per uso terapeutico.”

In sostanza, la terapia cellulare utilizza le cellule reali come terapia, mentre la terapia genica altera il materiale genetico di un paziente in modo che il paziente inizi a produrre cellule sane, se stessi. Sebbene i trattamenti cellulari e genetici funzionino in modo diverso a livello biologico, sono entrambi regolati dal Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) e dall’Office of Tissues and Advanced Therapies (OTAT). La FDA ha compilato un elenco di tutte le terapie cellulari e geniche approvate dalla FDA. Di seguito sono descritti alcuni esempi di terapie cellulari e geniche.

Esempi di terapie cellulari

Mentre la storia delle terapie cellulari è iniziata con i trattamenti del sangue cordonale delle cellule progenitrici ematopoietiche umane (HPC), un risultato davvero innovativo nella terapia cellulare è stata l’invenzione dell’immunoterapia CAR-T (chimeric antigen receptor T-Cell).

La terapia CAR-T prevede più passaggi, il primo dei quali è la raccolta delle cellule T di un paziente. Le cellule vengono quindi geneticamente modificate tramite un vettore virale transgene, che codifica vari recettori chimerici dell’antigene (CAR) rilevanti per la malattia di interesse. Le cellule modificate vengono quindi reinfuse nel paziente (noto come trapianto autologo), dove le cellule CAR-T eliminano le cellule che esprimono l’antigene mirato. Un paio di esempi di terapie CAR-T sono elencati di seguito:

Kymriah (tisagenlecleucel)

Descrizione: Kymriah è una terapia CAR-T diretta da CD19 utilizzata per il trattamento di leucemie e linfomi specifici (elencati di seguito) che viene somministrata tramite infusione endovenosa (IV).
Produttore: Novartis
Anno di approvazione:2017
Indicazioni: 1. Pazienti fino a 25 anni di età con precursore delle cellule B leucemia linfoblastica acuta (ALL) che è refrattario o in seconda o successiva ricaduta. 2. Pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B recidivato o refrattario (r/r) dopo due o più linee di terapia sistemica, incluso linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) non altrimenti specificato, linfoma a cellule B di alto grado e DLBCL derivante da linfoma follicolare

Yescarta (axicabtagene ciloleucel)

Descrizione: Yescarta è una terapia CAR-T diretta da CD19 utilizzata per il trattamento di specifici linfomi a cellule B (elencati di seguito) che viene somministrata tramite infusione endovenosa (IV).
Produttore: Kite Pharma
Anno di Approvazione: ottobre 2017
Indicazioni: Trattamento di pazienti adulti con recidiva o refrattaria a grandi cellule B linfoma dopo due o più linee di terapia sistemica, compresi linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL) non altrimenti specificato, primitivo del mediastino a grandi cellule B linfoma, di alta qualità il linfoma a cellule B, e DLBCL derivanti da linfoma follicolare.

Esempi di terapie geniche

La terapia genica comporta l’uso di materiale genetico per alterare il modo in cui le proteine sono espresse al fine di mitigare o curare la malattia. La FDA delinea 3 potenziali meccanismi di terapia genica, che sono evidenziati di seguito:

1. la Sostituzione di un gene che causa la malattia con una copia sana del gene
2. l’Inattivazione di un gene che causa la malattia che non funziona correttamente
3. Introduzione di un nuovo o modificato gene nel corpo per aiutare a curare una malattia

Diverse modalità di terapia genica sono disponibili e comprendono l’uso di DNA del plasmide, vettori virali (come lentivirali e adenovirus), i vettori batterici, gene umano tecnologia di editing (come CRISPR-Cas9), e derivati da pazienti cellulare, terapia genica prodotti (come il CAR-T terapie). Gli unici due ad azione diretta approvato dalla FDA terapie geniche sono elencati di seguito:

Zolgensma (onasemnogene abeparvovec-xioi)

Descrizione: Zolgensma è ricombinante AAV9 terapia genica basata progettata per fornire una copia del gene che codifica per l’umana sopravvivenza del motoneurone (SMN), proteina per il trattamento dell’atrofia muscolare spinale (SMA), che viene somministrato mediante infusione endovenosa.
Produttore: AveXis
Anno di approvazione:2019
Indicazioni: Trattamento di pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni con SMA con mutazioni bi-alleliche nel gene del motoneurone 1 (SMN1) di sopravvivenza

Luxturna (voretigene neparvovec-rzyl)

Descrizione: Luxturna è una terapia genica AAV per iniezione subretinica. Luxturna consegna un gene normale che codifica la proteina epiteliale 65 kDa del pigmento retinico umano (RPE65) alle cellule della retina in persone con livelli ridotti o assenti di RPE65 biologicamente attivo.
Produttore: Spark Therapeutics
Anno di approvazione: dicembre 2017
Indicazioni: Trattamento di pazienti con distrofia retinica biallelica confermata associata alla mutazione RPE65. I pazienti devono avere cellule retiniche vitali secondo quanto stabilito dal medico curante.

Implicazioni sullo sviluppo di farmaci

Come precedentemente affermato, le terapie cellulari e geniche possono inaugurare un nuovo paradigma per lo sviluppo di farmaci. Mentre lo sviluppo di queste terapie è un nuovo territorio sia per gli sponsor che per la FDA, poiché le conoscenze mediche continuano ad espandersi in questo settore, la FDA ha una migliore comprensione su come regolare e guidare il percorso di sviluppo per questi tipi di trattamenti.

La FDA ha un archivio di linee guida cellulari e terapia genica per guidare lo sviluppo di tali trattamenti. Prima del 2000, c’era solo una guida disponibile per la terapia cellulare e genica somatica umana. Negli ultimi 20 anni, una moltitudine di guide sono state rilasciate dall’agenzia, con 7 progetti di guida rilasciati nel solo 2020.

Nonostante il progetto di guida appena rilasciato e centinaia di open cellulare e terapia genica INDs, c’è stato un numero relativamente piccolo di candidati che hanno ottenuto l’approvazione del mercato da parte della FDA. La disparità tra il numero di candidati sperimentali e il numero di approvazioni nello spazio della terapia cellulare e genica evidenzia la necessità di pareri di esperti e metodologie quantitative per determinare la dose corretta di prodotti per la terapia cellulare e genica.

Nuovi metodi quantitativi, come la farmacologia dei sistemi quantitativi (QSP) e le analisi della relazione esposizione‑risposta, in combinazione con le tradizionali analisi farmacocinetiche di popolazione, possono fornire indicazioni sulle strategie di dosaggio per mitigare gli eventi avversi, massimizzando al contempo l’efficacia. Questi tipi di analisi, in combinazione con l’opinione di esperti nel campo, possono essere la differenza tra un candidato fallito e l’approvazione del mercato.

Conclusioni

Le terapie cellulari e geniche utilizzano entrambe le cellule del corpo e le informazioni genetiche per combattere le malattie, ma lo fanno in modi diversi. La terapia cellulare utilizza le cellule reali come terapia, mentre la terapia genica altera il materiale genetico di un paziente. Entrambi i tipi di terapie offrono enormi promesse al trattamento e alla cura di malattie che fino a poco tempo fa non avevano opzioni di trattamento.

Mentre qualsiasi programma di sviluppo di farmaci può affrontare insidie e incertezze, lo sviluppo di terapie cellulari e geniche spesso presenta sfide uniche al di là di quelle incontrate per i farmaci di piccole molecole.

I consulenti e gli scienziati senior di Nuventra hanno una vasta esperienza nello sviluppo di terapie cellulari e geniche. Qualunque sia il tuo bisogno di sviluppo di farmaci, contattaci per scoprire come Nuventra può aiutarti a massimizzare il tuo successo.

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