Trasduzione del segnale e l’eterodimero Ig-α/β (CD79a/CD79b)

Il componente di trasduzione del segnale eterodimerico del complesso BCR associato al mIg è stato designato CD79. È composto da un eterodimero Iga (CD79a) e Igß (CD79b). CD79 è responsabile del trasporto di mIg sulla superficie cellulare e della trasduzione dei segnali BCR nella cellula.43,44

CD79a / Iga è codificato da CD79a / MB-1 (cromosoma 19q13.2) come una glicoproteina di 226 aminoacidi di circa 47 kDa. Il peso molecolare esatto dipende dall’estensione della glicosilazione. CD79b / B29 (cromosoma 17q23) codifica CD79b/Igß, che è una glicoproteina di 229 aminoacidi di circa 37 kDa. CD79a e CD79b condividono una struttura esone-introne, che è simile a quella dei geni che codificano le molecole del corecettore CD3 TCR. Queste somiglianze suggeriscono che entrambi i corecettori BCR e TCR sono la progenie di un gene ancestrale comune. Iga e Igß contengono entrambi un singolo dominio IgSF Ig (111 residui di tipo C per Iga e 129 residui di tipo V per Igß). Ciascuno contiene anche un dominio transmembrana altamente conservato e una coda citoplasmatica di aminoacidi 61(Iga) o 48 (Igß) che presenta anche una straordinaria conservazione evolutiva degli aminoacidi.

Iga e Igß sono espressi dai primi progenitori delle cellule B impegnate prima del riarrangiamento della catena di Igµ H. L’eterodimero CD79 è stato osservato sulla superficie dei primi progenitori delle cellule B in assenza di Igµ, sebbene nessuna delle due proteine sia necessaria affinché i progenitori si impegnino nel lignaggio delle cellule B.45 Più tardi nello sviluppo, Iga e Igß sono coespressi insieme a Igs di tutti gli isotipi sulla superficie delle cellule B come un complesso BCR maturo.43 Le proteine CD79 sono specifiche del lignaggio B e sono espresse in tutta la linfopoiesi B. Ciò ha portato al loro uso come marcatori per l’identificazione di neoplasie a cellule B.46,47

La capacità di segnalazione di Iga e Igß risiede all’interno di un motivo di attivazione basato su tirosina immunorecettore (ITAM) che ha la sequenza di consenso di D / IxxYxxL(x)7YxxL, dove x è un qualsiasi amminoacido. ITAM simili si trovano anche all’interno del dominio citoplasmatico delle molecole che si associano e segnalano il recettore dell’antigene delle cellule T (CD3) e alcuni recettori Fc (Capitolo 15). La fosforilazione di entrambe le tirosine in entrambe le Iga / β ITAM è considerata un primo passo obbligato nella propagazione dell’impegno del recettore dell’antigene al nucleo cellulare.44,48

Gli ITAM tirosina-fosforilati servono come siti di legame efficienti per i domini Src homology 2 (SH2), che sono presenti all’interno di un gran numero di molecole di segnalazione citosolica. Non è chiaro se Iga e Igß apportino contributi qualitativamente diversi alla segnalazione BCR o siano funzionalmente ridondanti, poiché esistono prove a supporto di entrambe le viste. Inoltre, l’alto grado di conservazione evolutiva all’interno della porzione non-ITAM dei domini citoplasmatici suggerisce ruoli di segnalazione aggiuntivi, ancora non caratteristici, per le code citoplasmatiche di queste molecole oltre alla segnalazione positiva tramite ITAMS.

Iga e Igß sono associati covalentemente da un ponte disolfuro tramite residui di cisteina che esistono all’interno dei domini extracellulari IgSF di entrambe le molecole. L’associazione dell’eterodimero Iga / β con Ig legato alla membrana avviene attraverso l’interazione all’interno dei domini transmembrana di queste proteine.43 Il complesso BCR core è costituito da una singola molecola di Ig associata a un singolo eterodimero Iga / β (H2L2 / Iga / Igß) (Fig. 4.11).49

Un modello attuale per l’avvio di segnali provenienti dal BCR (vedi Fig. 4.11) propone che gli antigeni inducano il clustering dei complessi BCR, aumentando la loro densità locale. L’aumento della densità porta al trasferimento di gruppi fosfatici ai residui di tirosina dei motivi Iga/β ITAM.44,48

Si ritiene che le tirosin chinasi della famiglia Src, di cui LYN, FYN e BLK sono più spesso implicate, siano responsabili della fosforilazione ITAM dopo l’aggregazione di Iga / β. È stato dimostrato che si associano fisicamente all’eterodimero. È stato suggerito che solo una frazione delle tirosin chinasi della famiglia Src sia associata all’eterodimero Iga/β e, dopo aggregazione, agli eterodimeri giustapposti transfosforilati. Tuttavia, il meccanismo esatto con cui Iga/β subisce la fosforilazione iniziale della tirosina dopo l’impegno dell’antigene rimane incerto. Indipendentemente dal meccanismo, gli ITAM fosforilati servono successivamente come siti di attracco ad alta affinità per le molecole effettrici citosoliche che ospitano i domini SH2. Il reclutamento della tirosina chinasi SYK, tramite i suoi domini tandem SH2, a Ig-α/β ITAMs doppiamente fosforilati è pensato per essere un passo successivo nella propagazione di un segnale mediato da BCR. L’associazione di SYK con il BCR conduce alla sua fosforilazione successiva della tirosina dalla Src-famiglia o dall’altra tirosina chinasi di Syk, ulteriore attività aumentante della chinasi. Insieme, le azioni concertate delle tirosin chinasi proteiche della famiglia Syk e Src attivano una varietà di vie di segnalazione intracellulari che possono portare alla proliferazione, differenziazione o morte della cellula.50