La catepsina L, un’endopeptidasi lisosomiale espressa nella maggior parte delle cellule eucariotiche, è un membro della famiglia simile alla papaina delle proteinasi della cisteina.La catepsina 1-3 L svolge un ruolo importante nell’elaborazione dell’antigene, nell’invasione e nella metastasi del tumore, nel riassorbimento osseo e nel turnover delle proteine intracellulari e secrete coinvolte nella regolazione della crescita.4-6 Anche se comunemente riconosciuto come una proteasi lisosomiale, catepsina L è anche secreto. Questa proteasi ad ampio spettro è potente nel degradare diverse proteine extracellulari (laminine, fibronectina, collageni I e IV, elastina e altre proteine strutturali delle membrane basali), nonché proteine del siero e proteine citoplasmatiche e nucleari.3,7,8

Il gene della catepsina L viene attivato da una varietà di fattori di crescita (PDGF ed EGF), promotori tumorali (inclusi v-ras, v-src e v-mos) e secondi messaggeri (cAMP).4,9-12 Espressione delle catepsine è regolata da inibitori naturali delle catepsine tra cui il pro-peptidi di papaina-come cisteina proteasi,cui cystatins 13, 14, 15 e Stefin B. 16,17 Squamose carcinoma a cellule antigene (SSCA)18 e umane c-Haras p21 (relative al Cistatina b) hanno dimostrato di inibire specificamente catepsina L. 19 conservata cathelin-come pro-pezzo di defensine (piccoli peptidi antimicrobici cationici), che viene rimosso solo durante il rilascio di granuli, inibisce anche la catepsina L.20

A differenza delle forme precursori di altri membri della famiglia papaina, la 43 kDa pro-catepsina L stessa viene secreta da varie cellule. Pro-cathepsin L è la proteina escreta principale dei fibroblasti malignamente trasformati del topo ed è inoltre una delle proteasi acide principali della cisteina in cellule di mammifero.2 La conversione dal pro-enzima alla forma matura della catepsina L è influenzata dal contatto cellula-cellula e dai componenti della matrice extracellulare (ECM) come l’eparina solfato e i glicosaminoglicani.5 La regolazione del gene della catepsina L e le funzioni extracellulari della pro-catepsina L secreta sono strettamente accoppiate.2

La catepsina L può promuovere l’invasione e la metastasi delle cellule tumorali catalizzando la degradazione della matrice interstiziale e delle membrane basali, consentendo così alle cellule tumorali di invadere localmente e metastatizzare in siti distanti. Diverse linee cellulari che formano il tumore sono note per la produzione eccessiva di catepsina L. 21 Il livello di mRNA di catepsina L è correlato al potenziale metastatico in vivo delle cellule trasformate malignamente.22 L’inibizione dell’RNA antisenso dell’espressione della catepsina L riduce la tumorigenicità in due linee cellulari maligne (cellule SP del mieloma e cellule L), suggerendo che la catepsina L è un fattore critico nella crescita del tumore.23 La scissione della catepsina L attiva l’attivatore del plasminogeno di tipo urochinasi (uPA) per idrolisi.24

Le proteasi partecipano alla degradazione del tessuto e al rimodellamento dell’ECM all’apice del follicolo pre-ovulatorio, portando infine alla rottura follicolare sul bordo esterno dell’ovaio e al rilascio dell’ovocita maturo.25 Sia la catepsina L che l’ADAMTS1 possono svolgere un ruolo critico negli eventi proteolitici del processo di ovulazione.26 Catepsina L è indotta nelle cellule della granulosa dei follicoli crescenti dall’ormone follicolo-stimolante. Alti livelli di catepsina L mRNA sono anche indotti dall’ormone luteinizzante in modo dipendente dal recettore del progesterone nei follicoli pre-ovulatori.

Le teorie attuali suggeriscono che l’enfisema polmonare si sviluppi a causa della progressiva perdita o del disordine dell’elastina polmonare attraverso un processo mediato da enzimi elastinolitici (comprese le catepsine B, H, K, L e S) derivati dai macrofagi alveolari.27-30 Catepsina L inattiva proteoliticamente l’inibitore della leucoproteasi secretoria (SLPI), l’alfa1-antitripsina e due principali inibitori della proteasi del tratto respiratorio.31 Queste osservazioni, combinate con la dimostrazione di una maggiore attività della catepsina L nel liquido di rivestimento epiteliale dei polmoni dei pazienti con enfisema, hanno portato al suggerimento che questo enzima possa essere importante nella progressione di questa malattia.

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