Introduzione

La malattia di Chagas (CD) (tripanosomiasi americana) è generata dal parassita protozoo Trypanosoma cruzi (T. cruzi) e trasmessa dal bug reduviid in America Latina: fu scoperta e descritta dal medico brasiliano Carlos Chagas nel 1909. La CD è stata considerata una malattia trascurata e una preoccupazione per la salute pubblica, senza vaccini disponibili finora e solo pochi farmaci antiparassitari; colpisce principalmente le popolazioni a basso reddito ed è una delle principali cause di morbilità e mortalità croniche.

Epidemiologia

Circa 8-12 milioni di persone sono infettate da T. cruzi in America centrale e meridionale. Almeno 120 milioni sono a rischio da CD e 300.000 nuovi casi sono segnalati ogni anno. Le stime del numero di morti annuali sono circa 50.000. Di questi, il 60% è correlato alla morte cardiaca improvvisa (SCD), il 25% all’insufficienza cardiaca e il 15% all’ictus . La CD è una delle principali cause di malattie cardiache e decessi correlati al sistema cardiovascolare nelle aree in cui è endemica.

L’Europa sta attualmente ospitando grandi popolazioni di migranti che sono state stimate per rappresentare 8.7% della popolazione europea totale nel 2010. Una revisione sistematica indica che, nel complesso, il 4,2% degli individui latinoamericani che vivono nei paesi europei sono cronicamente infetti da CD. I migranti boliviani hanno avuto la più alta prevalenza (18%); allo stesso modo, i migranti dal Paraguay presentano anche un’alta prevalenza (12.7%) . Tredici milioni di persone sono migrate da paesi in cui la malattia è endemica in paesi come gli Stati Uniti, e si stima che 0,3-1 milioni di loro abbiano un’infezione cronica da T. cruzi . Tuttavia, questi numeri possono anche essere sottovalutando l’entità del carico CD al di fuori dell’America Latina, dove vi è una mancanza di sistemi di screening universali e dove i medici sono spesso scarsamente addestrati nel riconoscere la malattia. D’altra parte, i pazienti con cardiomiopatia CD richiedono un trattamento a lungo termine, inclusi farmaci e costose procedure interventistiche come pacemaker, defibrillatori cardioverter impiantabili (ICD), ablazioni e trapianti di cuore, imponendo un grande onere economico.

Trasmissione

La trasmissione all’uomo avviene non direttamente attraverso il pasto di sangue, ma attraverso le feci infette, dei vettori di insetti Triatominae, che si depositano durante il pasto di sangue, più comunemente quando la persona morsa strofina le feci infette nella ferita del morso mentre graffia l’area . Una volta all’interno delle cellule ospiti si riproducono, il che porta alla lisi cellulare e alla disseminazione ematogena, a quel punto i parassiti sono evidenti sullo striscio di sangue periferico.

Una causa di infezioni da T. cruzi di nuova acquisizione è la trasmissione congenita. Sebbene il numero preciso nei paesi non endemici sia sconosciuto, si stima che 40.000 donne incinte e 2.000 neonati siano infettati da T. cruzi in Nord America . Altri meccanismi non vettoriali includono la trasfusione di sangue, il trapianto di organi, la contaminazione accidentale e la trasmissione orale diretta.

Patogenesi

L’inoculazione è seguita da un breve periodo di incubazione di una o due settimane, dopo di che inizia la fase acuta della malattia. L’infezione acuta è tipicamente asintomatica, con soltanto 5% dei casi che avvertono i sintomi compreso il malessere e la febbre che possono durare quattro-otto settimane. La morte durante la fase acuta è rara (<1/2.500 infezioni). Dopo di che, le persone entrano nella fase indeterminata che è caratterizzata da infezione cronica asintomatica; quella fase coinvolge l’equilibrio ospite-parassita ed è senza danni progressivi dell’ospite. Almeno il 50% delle persone infette rimarrà nella fase indeterminata per tutta la vita e non sperimenterà problemi a lungo termine. Dopo la fase indeterminata, il 20-30% degli infetti subirà danni cardiaci e svilupperà alterazioni cardiovascolari. Infine, 15-20% dei casi esperienza danni digestivi tra cui megaoesophagus e megacolon . La fase indeterminata viene diagnosticata quando ci sono risultati positivi del test sierologico, ma nessuna lesione organica specifica.

La patogenesi del danno cardiaco non è completamente compresa. Sono stati proposti almeno quattro possibili meccanismi: danno miocardico immuno-mediato, persistenza di parassiti nel tessuto cardiaco con stimolazione antigenica secondaria, spopolamento neuronale parasimpatico cardiaco e anomalie microvascolari coronariche che causano ischemia miocardica.

Diversi autori hanno dimostrato che la miocardite con miocitolisi e fibrosi riparativa, il segno distintivo della CD cronica, ha le caratteristiche di una reazione di ipersensibilità ritardata, con gli infiltrati infiammatori composti principalmente da cellule mononucleate. Inoltre, anticorpi cross-reattivi tra la catena pesante della miosina cardiaca umana e la T. la proteina B13 di cruzi è più frequentemente trovata in sieri da pazienti chagasic con manifestazioni di cardiomiopatia che in pazienti con la forma indeterminata. Questi risultati, insieme alla dimostrazione di immunoglobuline e deposizione di complemento nel tessuto miocardico, costituiscono prove di prima linea per il coinvolgimento di lesioni miocardiche immuno-mediate .

La comparsa di studi che utilizzano immunoistochimica, reazione a catena della polimerasi e metodi di ibridazione in situ per identificare il tessuto T. gli antigeni cruzi o il suo materiale genomico hanno rinnovato l’attenzione su un ruolo patogenetico per l’aggressione miocardica direttamente dipendente dalla persistenza del parassita nei tessuti ospiti. L’esatto meccanismo per cui il parassitismo causa danni ai tessuti non è chiaro, sebbene la stimolazione delle risposte immunitarie mirate al parassita e ai tessuti auto sia la causa più probabile di infiammazione e miocitolisi .

Lo spopolamento neuronale parasimpatico cardiaco è stato correlato con una anormale regolazione della frequenza cardiaca autonomica cardiaca, suggerendo che i pazienti con CD sono privati del normale tono parasimpatico inibitorio nel nodo del seno. Questo squilibrio autonomo nei pazienti chagasici potrebbe, nel tempo, portare a cardiomiopatia indotta da catecolamina . In uno studio su 52 pazienti con CD con pacemaker o ICD, abbiamo trovato una risposta sierologica più positiva contro 2e-m2MAChR (l’anticorpo che riconosce il recettore muscarinico dell’acetilcolina di tipo II) rispetto a 52 pazienti con pacemaker o ICD senza CD (32,7% vs 3,8%, p < 0,01) .

Studi sperimentali e clinici supportano fortemente che anomalie microvascolari strutturali e funzionali si verificano nel CD, probabilmente come conseguenza del processo infiammatorio sottostante .

Manifestazioni cliniche

Le complicanze cardiache più comuni della CD cronica sono dilatazione ventricolare sinistra e disfunzione, aneurisma, insufficienza cardiaca congestizia, tromboembolia, aritmie ventricolari e morte cardiaca improvvisa (SCD). Inoltre, le anomalie del sistema di conduzione cardiaca sono comuni nel CD.

L’insufficienza cardiaca cronica (CHF) di solito appare almeno 20 anni dopo l’infezione originale. La presentazione clinica più frequente è l’insufficienza cardiaca biventricolare, con predominanza di sintomi correlati a gravi maggiori compromissioni della funzione ventricolare destra (stasi venosa giugulare, epatomegalia, ascite ed edema degli arti inferiori). I pazienti di solito lamentano debolezza piuttosto che dispnea. Alcuni pazienti lamentano dolore toracico, di solito simile all’angina atipica. Nel CD, i sintomi correlati all’aritmia sono comuni, tra cui palpitazioni, vertigini, lipotimia e sincope. La sincope può essere dovuta a tachiaritmie o bradiaritmie .

Diagnosi

La diagnosi di CD cronico si basa sulla sierologia per rilevare gli anticorpi dell’immunoglobulina G contro T. cruzi, utilizzando almeno due test sierologici di principi diversi. I più comunemente usati sono un saggio immunoassorbente legato all’enzima (ELISA), l’immunofluorescenza indiretta (IIF) e l’emoagglutinazione indiretta (IHA).

Le anomalie elettrocardiografiche sono comuni nella cardiomiopatia CD vs. non-Chagas (87,6% vs. 77,7%). Sono spesso il primo indicatore di CD. Il blocco di branca destra (RBBB) associato all’emiblock anteriore sinistro (LAHB) è il cambiamento di anomalia più frequente (>50% dei pazienti). RBBB è più comune di altre malattie cardiache non-Chagas (23,2% vs. 3,3%). La fibrillazione atriale (AF) è 3,4 volte più frequente nei pazienti chagasici. I gradi variabili del blocco AV sono comunemente descritti come segni di disfunzione del nodo del seno . Blocco di branca sinistra (LBBB) o emiblock del fascicolo posteriore sinistro è presente in una minoranza di casi.

Gli extrasistoli ventricolari polimorfici sono comuni in presenza di disfunzione ventricolare. Tachicardia ventricolare non sostenuta (VT) o VT sostenuta di solito si verifica in casi più avanzati . Prognosi eccellente per quasi un decennio è stata riportata per i pazienti con un elettrocardiogramma normale .

L’ecocardiografia consente la valutazione della contrattilità regionale e globale. Il danno miocardico nel CD può manifestarsi come difetti di contrazione segmentale (comunemente ipocinesi inferolaterale), dilatazione ventricolare sinistra (LV) con disfunzione sistolica e aneurismi LV. La presenza di aneurismi LV è un predittore di trombo murale e ictus e può anche essere l’origine di VT. Allo stesso modo, il danno miocardico segmentale è stato correlato con VT sostenuta. L’ecocardiogramma classico della cardiomiopatia Chagas avanzata è una grande dilatazione, sia atriale che ventricolare, con ipocinesia biventricolare diffusa e aneurismi ventricolari (rilevati nel 47-67% dei casi) .

Le prime linee guida latinoamericane per la diagnosi e il trattamento della cardiomiopatia chagasica hanno proposto una classificazione clinica della cardiomiopatia chagasica cronica (Tabella 1).

Tabella 1. Fasi cliniche della cardiomiopatia cronica chagasica (modificata da rif. 7).

Stage	Symptoms
Stage A – Chronic indeterminate	Asymptomatic, no significant alteration on physical examination, electrocardiogram, and chest X-ray
Stage B	Patients with structural heart disease who have never had signs or symptoms of CHF
Stage B1	Presence with structural cardiopathy, evidenced by electrocardiographic or echocardiographic changes, but with normal global ventricular function and neither current nor previous signs and symptoms of CHF
Stage B2	Global ventricular dysfunction (decreased LV ejection fraction) and no signs or symptoms of CHF
Stage C	LV dysfunction and prior or current symptoms of CHF
Stage D	CHF refractory to maximised medical therapy

CHF: chronic heart failure; LV: left ventricular

Prognosis

Chronic chagasic cardiomyopathy is almost always progressive. Several observational case series have shown a worse outcome for patients with CD as compared to those with other cardiomyopathies. Rassi et al hanno sviluppato e convalidato un punteggio di rischio per predire la morte in 424 pazienti seguiti per una media di 7,9 anni; 130 pazienti sono deceduti. Hanno identificato sei fattori prognostici indipendenti: NYHA Classe III o IV (5 punti), cardiomegalia sulla radiografia del torace (5 punti), movimento segmentale o globale della parete sull’ecocardiografia (3 punti), VT non sostenuto sul monitoraggio Holter (3 punti), bassa tensione QRS (2 punti) e sesso maschile (2 punti). Hanno definito tre gruppi di rischio: basso rischio (0-6 punti), rischio intermedio (da 7 a 11 punti) e alto rischio (da 12 a 20 punti). I tassi di mortalità a 10 anni per questi tre gruppi erano rispettivamente del 10%, del 44% e dell ‘ 84%.

Trattamento

Trattamento eziologico

I due farmaci antiparassitari disponibili per il trattamento del CD sono benznidazolo e nifurtimox. Nella fase acuta, questi agenti sono più efficaci, con tassi di cura parassitologica del 60-80%. Il trattamento è raccomandato per tutti i casi di infezione acuta riattivata, trasmessa congenitamente o contaminazione accidentale, e anche per i bambini fino a 18 anni con infezione cronica . Al giorno d’oggi, queste condizioni sono considerate indicazioni di classe I per il trattamento eziologico. L’uso del trattamento eziologico in pazienti chagasici con una forma cardiaca avanzata della malattia è un’indicazione di classe III .

Nella forma indeterminata, il trattamento eziologico ha indicazioni non consensuali. Tuttavia, nonostante la mancanza di prove che il Chagas antiparassitario cambi la storia naturale, è comunemente raccomandato . Recentemente è stato pubblicato il trial BENEFIT; 2.854 pazienti con cardiomiopatia Chagas, senza danno miocardico grave (LVEF media 54%, classe NYHA I-II 97%) sono stati randomizzati a benznidazolo o placebo per un periodo fino a 80 giorni e sono stati seguiti per una media di 5,4 anni. La terapia tripanocida non ha ridotto significativamente il deterioramento clinico cardiaco .

Trattamento della disfunzione ventricolare e dell’insufficienza cardiaca

I pazienti con CHF devono ricevere inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI) o bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB) e beta-bloccanti adrenergici (BB) per ridurre la mortalità e diuretici e / o digossina per ridurre la morbilità.

Blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Diversi studi hanno dimostrato il beneficio della somministrazione di ACEI o ARB per il trattamento di pazienti con CHF; tuttavia, quasi nessuno di questi studi ha arruolato pazienti chagasici. Piccoli studi hanno usato ACEI nella cardiomiopatia di Chagas con meno risultati surrogati, ma nessuno ha dimostrato cambiamenti nella mortalità. D’altra parte, molti medici ritengono che i pazienti con cardiomiopatia di Chagas non tollerino alte dosi di ACEI. Al giorno d’oggi, ACEI/ARB sono considerati classe di trattamento I nei pazienti chagasici con LVEF <45% . Allo stesso modo, spironolattone o eplerenone è indicato in chagasic pazienti con LVEF <35% e Classe NYHA III/IV.

Beta-blocco adrenergico

Beta-bloccanti (BBs) sono indicati nella cardiopatia ischemica e cardiomiopatia dilatativa con disfunzione sistolica. Questo trattamento è efficace, aumenta la sopravvivenza, riduce i ricoveri e i sintomi e migliora la qualità della vita. Tuttavia, l’efficacia di BBs nei pazienti con chagasic non è stata dimostrata. La BBs è stata evitata in pazienti con CD a causa di bradiaritmie e blocco AV. Un piccolo studio randomizzato controllato con placebo in pazienti chagasici ha rilevato che l’aggiunta di BBs al trattamento con ACEI e spironolattone è sicura, emodinamicamente ben tollerata e non associata a bradicardia sintomatica . Tuttavia, una revisione sistematica di Cochrane ha trovato prove di qualità molto bassa per gli effetti di carvedilolo rispetto al placebo per il trattamento dell’insufficienza cardiaca nelle persone con CD . Nonostante ciò, le BB sono un’indicazione di classe I nei pazienti chagasici.

Altri farmaci

La combinazione di idralazina e nitrato è raccomandata per il trattamento di pazienti chagasici con una controindicazione a ACEI o ARB . Non ci sono studi che supportano questa indicazione. La digossina può essere giustificata nei pazienti chagasici con LVEF sintomatico del 45%, specialmente quando la frequenza ventricolare è elevata in presenza di fibrillazione atriale (classe II A) . I diuretici hanno la stessa indicazione di altre cause di CHF, principalmente in pazienti con segni e sintomi di congestione.

L’anticoagulazione orale è indicata nei pazienti chagasici con fibrillazione atriale, trombo murale o precedenti eventi embolici. L’ictus ischemico cardioembolico è un’importante manifestazione clinica della CD. Uno studio su 1.043 pazienti con CD ha sviluppato un punteggio per predire questi eventi assegnando un certo numero di punti a ciascuna di queste manifestazioni cliniche come disfunzione sistolica (2 punti), aneurisma apicale (1 punto), alterazione primaria della ripolarizzazione ventricolare (1 punto) ed età >48 anni (1 punto). La regressione di Cox è stata eseguita per creare un punteggio di rischio correlato all’incidenza annuale di eventi embolici: 4-5 punti >4%; 3 punti 2-4%; 2 punti 1-2%, 0-1 punti <1%. Sulla base del rischio / beneficio, nei pazienti con 4-5 punti l’anticoagulazione orale è utile .

Terapia di risincronizzazione cardiaca

La terapia di risincronizzazione cardiaca (CRT) è una modalità terapeutica consolidata per i pazienti con cardiopatia non-Chagas con LVEF<35%, con gestione medica appropriata e LBBB con QRS 150 mseg (classe I). La prova dell’utilità di CRT in CD è limitata. Uno studio ha analizzato 72 pazienti chagasici appartenenti alla classe NYHA III o IV. Al termine della valutazione, l ‘ 87,4% dei pazienti rientrava nella classe NYHA I o II . Tuttavia, la disfunzione di conduzione interventricolare più frequentemente riscontrata è RBBB da solo o con LAHB e non vi sono prove sufficienti per supportare l’uso di CRT in pazienti senza LBBB. Nonostante la mancanza di prove di alta qualità, le indicazioni per la CRT in CD sono estrapolate da quelle utilizzate per l’ischemia e la cardiomiopatia dilatativa idiopatica .

Trattamento delle aritmie

Bradiaritmie

In alcune regioni dell’America Latina dove la CD è endemica, le bradiaritmie sono una ragione frequente per l’impianto di pacemaker, associate alla sindrome del seno malato o al blocco AV. In uno studio trasversale su 332 pazienti con un pacemaker, il 17,1% aveva anticorpi anti-T. cruzi e i pazienti chagasici erano più giovani (55 vs. 60 anni) . Al giorno d’oggi, le indicazioni dell’impianto pacemaker di altre eziologie si applicano ai pazienti chagasici .

Tachiaritmie sopraventricolari

Il trattamento dei pazienti chagasici con tachiaritmie sopraventricolari non è diverso dai pazienti non chagasici . Nella disfunzione ventricolare sinistra l’amiodarone è usato frequentemente quando l’ablazione del catetere non è disponibile o non è stata efficace .

Tachiaritmie ventricolari

Nelle tachiaritmie ventricolari sintomatiche non sostenute (ectopia ventricolare o VT non sostenuta), BBs o amiodarone in casi refrattari con disfunzione ventricolare sinistra sono utili. Nel VT sostenuto, l’ablazione del catetere epic-epicardico è la prima scelta con o senza amiodarone e l’uso di ICD .

Morte cardiaca improvvisa

Finora non è stato pubblicato alcun grande studio clinico randomizzato che dimostri l’efficacia dell’ICD nei CD. Tuttavia, nella prevenzione secondaria la maggior parte dei gruppi raccomanda la terapia ICD come approccio iniziale, possibilmente associato all’uso di amiodarone .

Nella prevenzione primaria le informazioni sono più scarse e, come previsto, non è stato condotto alcuno studio randomizzato controllato. Nell’unico studio disponibile, 19 pazienti chagasici sono stati confrontati con 13 pazienti non chagasici con LVEF <35%; il follow-up mediano è stato di 292 giorni. In otto pazienti chagasici (42%), sono state rilevate aritmie ventricolari sostenute (VT o VF). Nei pazienti non chagasici, l’incidenza è stata del 30% . In realtà, le linee guida europee raccomandano l’uso di ICD in pazienti chagasici con LVEF < 40%. Tuttavia, un numero significativo di SCDs si verifica in pazienti con LVEF >40% e in questi soggetti non esiste un modo adeguato per stabilire il loro rischio.

Trapianto di cuore

Ci sono incertezze per quanto riguarda le indicazioni per la procedura; tuttavia, una revisione sistematica ha rilevato che il trapianto di cuore era sicuro ed efficace. Le indicazioni per la procedura sono simili e i risultati a breve termine sono paragonabili ai non-Chagas. T. la riattivazione dell’infezione da cruzi varia dal 27% al 90%, ma può comunque essere facilmente trattata. La mortalità è inferiore a quella riscontrata nei pazienti non sottoposti a trapianto di cuore Chagas .

Conclusioni

La cardiomiopatia di Chagas è un’eziologia comune di CHF nei paesi endemici e sta aumentando in altri paesi a causa della migrazione. I pazienti chagasici hanno una prognosi peggiore rispetto ai pazienti non chagasici. La diagnosi si basa sulla sierologia per rilevare gli anticorpi dell’immunoglobulina G contro T. cruzi. Il trattamento di CHF nella cardiomiopatia di Chagas è simile a quello nell’eziologia non-Chagas, nonostante la mancanza di prove forti. In questa popolazione sono necessarie nuove ricerche di migliore qualità per fornire strategie terapeutiche appropriate.