Abstract

I glicosidi cardiaci (a cui appartiene una classe di farmaci chiamati cardenolidi) sono stati usati per secoli per il trattamento dell’insufficienza cardiaca. La digossina, ottenuta dalla digitale lanata, è la forma più comunemente prescritta di glicoside cardiaco perché è attiva per via orale. Un certo numero di rapporti ha già sottolineato i potenziali ruoli degli steroidi cardiotonici come preziosi agenti anti-cancro, come ad esempio Stenkvist per i pazienti affetti da cancro al seno (Farmaci anti-cancro 2001). Un estratto etanolico di Nerium oleander arricchito in oleandrina (Xenavex) sta ora entrando negli studi clinici di fase I/II. Abbiamo scoperto un nuovo cardenolide (2 ” – oxovoruscharin) in una pianta africana (Van Quaquebeke et al., J Med Chem 2005). La dose massima tollerata acuta (MTD) nei topi per 2″-oxovorusharin è simile a quelle MTD acute osservate per altri glicosidi cardiaci come ouabain, digitossina e oleandrina, cioè compresa tra 5 e 10 mg/kg e che portano quindi a indici terapeutici deboli in vivo. Siamo riusciti, per mezzo della chimica medicinale, a ridurre di oltre dieci volte questo indice MTD per 2 ” – oxovorusharin mantenendo intatta la sua eccezionale attività antitumorale, aumentando così di dieci volte il potenziale indice terapeutico di questo nuovo composto emisintetico che abbiamo chiamato UNBS1450 (Van Quaquebeke et al., J Med Chem 2005). Dettagliiamo qui i dati in vivo ottenuti con questo composto in 11 modelli di xenotrapianto umano (5 sottocutanei e 6 ortotopici) da 8 tipi istologici. L’attività antitumorale indotta da UNBS1450 è stata analizzata in termini di inibizione della crescita tumorale nel caso di modelli di xenotrapianto sottocutaneo e in termini di aumento dei periodi di sopravvivenza di topi immunodeficienti portatori di tumore nel caso di modelli di xenotrapianto ortotopico. Le dosi attive in vivo utilizzate per il trattamento cronico con UNBS1450 erano comprese tra 5 e 10 mg, cioè al di sotto di un decimo del valore MTD. UNBS1450 era attivo i. p., i. v. and orally. UNBS1450 was more active than taxol, oxaliplatin and irinotecan in NSCLC xenografts, than mitoxantrone in prostate xenografts and than temozolomide in glioblastoma xenografts. UNBS1450 was as active as adriamycin and irinotecan in breast and melanoma xenografts respectively. UNBS1450 was either weakly or not active in head and neck and pancreas cancer xenografts. UNBS1450 significantly synergized the anti-tumor effects of irinotecan in an orthotopic colon cancer xenograft. Il meccanismo generale di azione che può essere associato con gli effetti antitumorali UNBS1450-mediati si riferisce alla disorganizzazione del citoscheletro dell’actina che accade con il legame di UNBS1450 alla pompa del sodio alla membrana cellulare, un processo che genera un aumento sostenuto nella concentrazione intracellulare del calcio. UNBS1450 può quindi essere considerato un farmaco anti-migratorio (perché il citoscheletro di actina è essenziale per la migrazione delle cellule tumorali) e un farmaco citostatico (perché il citoscheletro di actina è essenziale durante la citocinesi).