ARTRITE CAUSATA DA RETROVIRUS
Un’ipotesi intrigante è che RA è causata da infezione con un retrovirus (Trabandt et al., 1992; Nakajima et al., 1993). I retrovirus sono virus a RNA che si replicano con una serie di eventi che includono la trascrizione inversa del genoma dell’RNA virale nel DNA, l’integrazione del provirus del DNA nel genoma ospite e la successiva produzione di RNA virale, proteine virali e virioni figlie utilizzando macchinari delle cellule ospiti. In base al loro comportamento biologico, i Retroviridae sono suddivisi in tre famiglie: i Lentivirus, gli Oncornavirus e gli Spumavirus. Gli oncornavirus causano la trasformazione cellulare in vitro e producono leucemia-linfomi e tumori solidi in vivo. I lentivirus non oncogeni causano la fusione cellulare e la lisi in coltura e producono infezioni lente e croniche nei loro ospiti. L’artrite infiammatoria cronica dell’uomo e degli animali domestici è stata ricondotta a lentivirus e oncornovirus acquisiti esogenicamente.
Una delle manifestazioni proteiche dell’infezione con il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), un lentivirus, è una poliartrite infiammatoria simmetrica, non suppurativa che si sviluppa in un sottoinsieme di pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Le sindromi artritiche più comunemente associate all’AIDS sono la sindrome di Reiter e l’artrite psoriasica (Calabrese, 1993). Un gruppo di sindromi artritiche vagamente definite ed eterogenee si verifica meno frequentemente (Rynes, 1991). La patogenesi di queste condizioni non è ben compresa. Sia il DNA dell’HIV che la proteina antigenica del nucleo dell’HIV sono rilevati nel tessuto sinoviale dei pazienti affetti da AIDS con artrite. Questo materiale può essere trasportato all’articolazione dai macrofagi, un importante serbatoio di HIV (Meltzer e Gendelman, 1992). La possibilità che ReA possa svilupparsi secondaria a disfunzione immunitaria a livello delle superfici mucose è considerata, ma non provata (Espinoza et al., 1992). Rispetto alle malattie reumatiche, è interessante notare che negli individui con infezione da HIV l’artrite cronica si sviluppa in assenza di un normale complemento di cellule T CD4+. Inoltre, i pazienti con AR che sviluppano l’AIDS spesso sperimentano una remissione della loro artrite (Furie, 1991), in accordo con altre prove che i linfociti CD4+ sono importanti elementi ospiti nell’artrite cronica di RA. Per ulteriori revisioni di AIDS e AR fare riferimento ai capitoli 2 e 4, questo volume.
Un’artrite cronica di capre e pecore è causata dall’infezione con i lentivirus strettamente correlati, l’artrite caprina e il virus dell’encefalite (CAEV) e il virus visna maedi (VMV) rispettivamente. Le infezioni da lentivirus sono caratterizzate da periodi di latenza prolungati, quindi il termine originale “virus a crescita lenta”. Non produttivo, il trasferimento da cellula a cellula dei virioni infettivi è caratteristico e consente al virus di persistere nell’ospite per lunghi periodi di tempo nonostante le forti risposte immunitarie cellulari e umorali. Varianti antigeniche di CAEV sorgono frequentemente durante l’infezione, ma questo non sembra essere un meccanismo primario di sopravvivenza (Cheevers et al., 1991). CAEV infetta le cellule del lignaggio dei monociti-macrofagi e ci sono prove che l’artrite CAEV è guidata dall’espressione sporadica degli antigeni CAEV sui macrofagi sinoviali infetti (Narayan et al., 1992). Tuttavia, come con la malattia di Lyme, questa interpretazione è difficile da conciliare con il fatto che la gravità dell’artrite aumenta frequentemente in un momento in cui pochissime particelle virali possono essere identificate nell’articolazione. CAEV infetta le cellule sinoviali (Hullinger et al., 1993), anche se non esclusivamente (Zink et al., 1990), e causa molteplici anomalie del sistema immunitario ospite. In particolare, i macrofagi infetti da CAEV sono iperattivi, una caratteristica che viene rilevata in vitro come un aumento del tasso di risposta proliferativa delle cellule T agli antigeni presentati da macrofagi infetti da CAEV rispetto a quelli non infetti (Banks et al., 1989). I meccanismi con cui CAEV amplifica la risposta immunitaria dell’ospite non sono compresi. Tuttavia, ci sono alcune prove che CAEV eleva l’espressione superficiale delle molecole MHC di classe II sulle cellule infette. Inoltre, è possibile la sintesi di citochine pro-infiammatorie o virochine da parte di macrofagi infetti da CAEV (Michaels et al., 1991). Il retrovirus del visna è stato studiato meno intensamente. Fattore reumatoide più autoanticorpi a ssDNA e cardiolipina sono stati rilevati in pecore sperimentalmente infette da virus visna (Harkiss et al., 1993).
HTLV-I, un oncovirus di tipo C, è l’agente eziologico della leucemia-linfoma a cellule T umane adulte, una proliferazione maligna di cellule T mature, ed è associato a determinati disturbi neurologici progressivi (Hollsberg e Halfer, 1993). HTLV-I contiene una tassa designata gene che non si trova nella maggior parte dei retrovirus. La proteina tax transattiva la trascrizione dell’RNA virale e degli oncogeni delle cellule ospiti, intensificando così la replicazione del virus e promuovendo la trasformazione cellulare. Il prodotto del gene fiscale regola anche la sintesi delle cellule ospiti dei recettori IL-2, IL-2 e di almeno due citochine che attivano i macrofagi. Un’artropatia associata a HTLV-I si sviluppa negli esseri umani (Sato et al., 1991) ed è caratterizzato dalla presenza di linfociti T atipici CD4+ o CD8+ in una sinovia iperplastica invasiva che esibisce una maggiore espressione di antigeni HLA-DR (Nishioka et al., 1993). Queste attività delle cellule sinoviali potrebbero essere dovute alle citochine prodotte dall’infiltrazione delle cellule T trasformate HTLV-I. Tuttavia, l’analisi del materiale bioptico fresco ha indicato che il DNA provirale e i prodotti del gene HTLV-I gag e env sono presenti anche nelle cellule mesenchimali non linfoidi. Il DNA provirale HTLV – I è stato identificato anche in cellule sinoviali clonate derivate da pazienti con artrite associata a HTLV-I (Kitajima et al., 1991). Quindi HTLV-I può infettare direttamente le cellule sinoviali, causando un’attivazione e una proliferazione delle cellule maligne che si traduce in artrite progressiva cronica (Nakajima et al., 1993).
Molecole antigenicamente correlate a determinati antigeni HTLV sono state identificate nel materiale bioptico sinoviale reumatoide (Ziegler et al., 1989). Inoltre, le cellule sinoviali reumatoidi hanno molte caratteristiche funzionali e metaboliche che ricordano una trasformazione indotta retrovirale. Pertanto, è stato proposto che un retrovirus correlato all’HTLV ancora sconosciuto possa essere eziologicamente correlato all’AR (Trabandt et al., 1992).
Topi transgenici per il gene fiscale HTLV-I sono stati sviluppati per studiare questo disturbo (Iwakura et al., 1991). I topi transgenici fiscali sviluppano un’artrite infiammatoria spontanea dei piedi a 2-3 mesi. Le articolazioni coinvolte mostrano una lesione granulomatosa invasiva in associazione con infiltrazione delle cellule mononucleate, pannus ed erosione dell’osso e della cartilagine. Il transgene è stato espresso più fortemente nelle articolazioni, nelle ghiandole salivari e nel sistema nervoso centrale, tessuti che sono comunemente associati alla malattia indotta dal retrovirus. Lo sviluppo di questi topi dimostra chiaramente il potenziale artritogenico di geni retorvirali opportunamente integrati.
