Introduzione

Stabilire una diagnosi di cancro inizia con una storia approfondita e un esame fisico. Dovrebbe sempre esserci una forte correlazione tra la diagnosi clinica del cancro e i risultati dei test diagnostici. Se c’è qualche preoccupazione per quanto riguarda la “misura” diagnostica, il caso dovrebbe essere discusso con il patologo segnalante. Questo è rilevante nella diagnosi di malattia ricorrente o metastatica come è nel contesto primario.

Dovrebbe esserci un alto livello di comunicazione tra il clinico e il patologo per evitare errori nella fase diagnostica. L’etichettatura accurata dei campioni (nome corretto del paziente, lato tumorale, sito e orientamento del campione) è estremamente importante, in particolare quando si tratta di volumi elevati di campioni (lesioni cutanee, campioni di endoscopia, biopsie mammarie multiple) in cui l’assegnazione errata del risultato potrebbe avere conseguenze disastrose per il paziente.

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Il tessuto è sempre necessario?

Ci sono pochissime circostanze in cui la diagnosi di malignità viene fatta in assenza di conferma patologica, in particolare perché le procedure diagnostiche sono diventate meno invasive negli ultimi decenni. Una diagnosi clinica da sola è più spesso fatta nel contesto di malignità avanzata in un paziente con scarso stato di prestazioni in cui la terapia anti-cancro non migliorerebbe né la qualità della vita né la sopravvivenza. Pertanto, la maggior parte dei pazienti ha la diagnosi di cancro confermata sulla patologia tissutale. La diagnosi di malattia ricorrente e / o metastatica può essere effettuata sulla base del modello di recidiva combinato con la conoscenza dello stadio tumorale iniziale e della biologia tumorale sottostante. Tuttavia, si deve prestare attenzione a considerare la patologia “benigna” che può mimare la neoplasia metastatica (es. sarcoidosi polmonare, emangioma epatico, frattura vertebrale osteoporotica, malattia ossea di Paget, accidente cerebrovascolare ischemico). Inoltre, l’eterogeneità tumorale può determinare un comportamento tumorale differenziale tra il sito primario e quello metastatico (come la reattività ormonale o l’espressione di HER2 nel carcinoma mammario), dando luogo a diverse opzioni di trattamento per la malattia metastatica rispetto a quanto si sarebbe potuto prevedere in base alla patologia del tumore primario.

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Ottenere tessuto

Un principio importante è quello di ottenere materiale diagnostico attraverso l’approccio meno invasivo. Un esempio è la valutazione citologica di un linfonodo sovraclavicolare palpabile mediante biopsia ad aspirazione con ago sottile (FNAB) in un paziente con una massa polmonare o una malignità intra-addominale nota. La diagnosi del cancro mediante la procedura meno invasiva (FNAB o biopsia di base) facilita le indagini di stadiazione appropriate, la pianificazione del trattamento definitivo e la discussione di queste raccomandazioni di trattamento con il paziente e la persona di supporto(s). Occorre considerare in modo specifico la quantità di tessuto necessaria per il trattamento diretto. Ad esempio, la citologia su un nodo del collo che conferma il carcinoma a cellule squamose metastatico da un primario orofaringeo sarebbe sufficiente per dirigere la gestione in corso, mentre nel linfoma, una biopsia più ampia o l’intero nodo può essere necessaria per valutare l’architettura nodale al fine di decidere una gestione ottimale di prima linea.

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Istopatologia/citopatologia

Storicamente, istopatologia e citopatologia sono stati i principali strumenti utilizzati nella diagnosi del cancro. Queste tecniche si sono evolute da un’era di diagnosi basata su vetrini colorati di ematossilina ed eosina (H&E) (Figura 1) all’attuale valutazione regolare dei tumori mediante immunocitochimica (IHC) per confermare l’istogenesi e il sottotipo del tumore. Nel cancro al seno, ciò significa la valutazione di routine IHC dei recettori ormonali (estrogeni (Figura 2) e recettori del progesterone), nonché la valutazione dell’espressione di HER2 (Figura 3) e Ki67 (un marker della proliferazione tumorale). Questi fattori influenzano fortemente la prognosi e la selezione dei trattamenti anti-cancro. L’istopatologia molecolare che utilizza tecniche di ibridazione in situ (ISH) fornisce anche ulteriori informazioni che influenzano la prognosi e il trattamento nel cancro al seno (Figura 4) e altri tumori. Più recentemente, la tecnologia di profilazione genica (Figura 5) è stata utilizzata per definire sottogruppi di pazienti affetti da cancro al seno. Ad esempio, ha identificato il Luminal-Un sottotipo di cancro al seno per il quale è improbabile che la chemioterapia adiuvante sia di beneficio. È probabile che queste tecniche di profilazione genica vengano utilizzate nella gestione di altri tumori nei prossimi anni.

Figure 1: High grade breast cancer H&E sectionSource: Dr Ala Enno Consultant Histopathologist at Liverpool Hospital

Figure 2: Breast cancer IHC ER positiveSource: Dr Ala Enno Consultant Histopathologist at Liverpool Hospital

Figure 3: Breast cancer IHC HER2 positiveSource: Dr Ala Enno Consulente istopatologo presso l’ospedale di Liverpool. Permesso di usare.

Figura 4: Cancro al seno SISH HER2 gene amplificationSource: Dr Ala Enno Consulente istopatologo presso l’ospedale di Liverpool. Permesso di usare.

Figura 5: Classi di cancro al seno basate sul profilo di espressione genicafonte: Sørlie T et al: I modelli di espressione genica dei carcinomi mammari distinguono le sottoclassi tumorali con implicazioni cliniche. Proc Natl Acad Sci Stati Uniti d’America 2001, 98: 10869-10874. Permesso di usare.

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Genetica molecolare/citogenetica

Studi molecolari e citogenetici hanno dimostrato che lo sviluppo e la progressione delle neoplasie umane comporta molteplici cambiamenti genetici, e le tecniche che identificano questi cambiamenti sono diventati importanti strumenti diagnostici in oncologia. Gli studi hanno mostrato una traslocazione genica specifica per caratterizzare la leucemia mieloide cronica t (9; 22) (Figura 6). L’amplificazione e/o l’attivazione di oncogeni tumorali come c-myc e la delezione e / o l’inattivazione di geni soppressori tumorali come p53 e Rb1 sono identificate con specifici tumori solidi. I risultati citogenetici sono sempre più importanti nel confermare la diagnosi di malignità e dirigere la strategia terapeutica ottimale.

Figura 6: 9: 22 Fonte traslocazione: Medindia salute. Permesso di usare.

Il 9:22 traslocazione riunisce il gene breakpoint cluster region (BCR) sul cromosoma 22 e il gene Ableson leukaemia virus (ABL) sul cromosoma 9. Il gene ibrido BCR-ABL risultante codifica per una proteina, dotata di attività tirosin chinasi, che ha la capacità di attivare le vie di trasduzione del segnale.

Le mutazioni nei geni coinvolti nella segnalazione cellulare sono comuni e possono essere utilizzate per definire i pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare di una particolare terapia oncologica “mirata” — ad es. una mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) nell’adenocarcinoma metastatico del polmone identifica un sottogruppo di pazienti che possono essere trattati preferenzialmente con una terapia di prima linea mirata all’inibitore della tirosina chinasi EGFR piuttosto che con la chemioterapia. Allo stesso modo, i pazienti con carcinoma colorettale metastatico che presentano KRAS wild-type possono beneficiare della terapia con anticorpi EGFR, mentre quelli con KRAS mutante sono resistenti a tale trattamento.

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Marcatori tumorali/biomarcatori

I marcatori tumorali sono sostanze rilasciate dalle cellule tumorali nel sangue. Sono utilizzati in aggiunta ad altre indagini nella diagnosi primaria e non devono essere utilizzati come strumenti di screening ciechi in assenza di prove a sostegno del loro uso in questa impostazione. I marcatori tumorali sono molto utili per valutare la risposta del paziente al trattamento e per verificare la recidiva del tumore.

I biomarcatori sono marcatori fisiologici o sostanze espresse dall’organismo che possono indicare la presenza di un tumore che non è necessariamente espresso dalle cellule tumorali. Un’altra distinzione tra marcatore tumorale e biomarcatore è che i biomarcatori possono applicarsi anche ai tumori tumorali non solidi.

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Marcatori utili di malignità interna

Antigene prostatico specifico (PSA): un livello elevato di PSA nel sangue può indicare il cancro alla prostata, ma altre condizioni come l’iperplasia prostatica benigna (BPH) e la prostatite possono anche aumentare i livelli di PSA. I livelli di PSA sono utilizzati per valutare la risposta di un paziente al trattamento e per verificare la presenza di recidive tumorali. L’uso del PSA come strumento di screening per il cancro alla prostata rimane controverso.

Alfa-fetoproteina (AFP): Questo è normalmente elevato nelle donne in gravidanza poiché è prodotto dal feto. Negli uomini e nelle donne che non sono incinte, un livello elevato di AFP può indicare cancro al fegato o cancro del testicolo o dell’ovaio. Condizioni non cancerose come l’epatite cronica attiva possono anche causare livelli elevati di AFP.

Gonadotropina corionica umana (HCG): Questa è un’altra sostanza che appare normalmente in gravidanza ed è prodotta dalla placenta. Se la gravidanza è esclusa, l’HCG può indicare il cancro nel testicolo, nell’ovaio, nel fegato, nello stomaco, nel pancreas e nel polmone. L’uso di marijuana può anche” falsamente ” aumentare i livelli di HCG.

Antigene carcinoembrionico (CEA): il cancro colorettale è il tumore più comune in cui viene utilizzato questo marcatore tumorale, ma molti altri tumori epiteliali possono anche aumentare i livelli.

CA 125: il cancro ovarico è la causa più comune di CA 125 elevato, ma i tumori dell’utero, della cervice, del pancreas, del fegato, del colon, della mammella, del polmone e del tratto digestivo possono anche aumentare i livelli di CA 125 attraverso il coinvolgimento peritoneale. Diverse condizioni non cancerose possono anche elevare CA 125 (ad esempio ascite non maligne). CA 125 è utilizzato principalmente per monitorare il trattamento del cancro ovarico.

CA 19-9: Questo è associato a tumori nel colon, nello stomaco e nel dotto biliare. Livelli elevati di CA 19-9 possono indicare un cancro avanzato nel pancreas, ma è anche associato a condizioni non cancerose, tra cui calcoli biliari, pancreatite, cirrosi epatica e colecistite.

CA 15-3: Ciò è più utile nella valutazione dell’effetto del trattamento per le donne con cancro al seno avanzato. I livelli elevati di CA 15-3 egualmente sono associati con i cancri dell’ovaio, del polmone e della prostata come pure gli stati noncancerous quali la mammella benigna o la malattia ovarica, l’endometriosi, la malattia infiammatoria pelvica e l’epatite. La gravidanza e l’allattamento possono anche aumentare i livelli di CA 15-3.

Ci sono molti altri marcatori utilizzati nel monitoraggio di tumori specifici, ad esempio calcitonina nel carcinoma midollare della tiroide, cromogranina A (CgA) nel carcinoma neuroendocrino, tireoglobulina nel cancro della tiroide, enolasi neurone specifica (NSE) nel carcinoma a piccole cellule del polmone, immunoglobuline/catene leggere nel mieloma multiplo e beta-2-microglobulina nel mieloma multiplo e linfoma non-Hodgkin. La lattato deidrogenasi (LDH) è un marcatore non specifico di importanza prognostica nel melanoma metastatico, nel carcinoma polmonare a piccole cellule, nei tumori a cellule germinali del testicolo/ovaio, nel linfoma non-Hodgkin e nel neuroblastoma.

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