Discussione
La OHSS incidenza durante la stimolazione ovarica controllata per la fecondazione in vitro è riferito 1-14 % . L’incidenza di OHSS in questo studio è stata molto più alta. Più di tre quarti dei pazienti che non hanno ricevuto la somministrazione di cabergolina hanno soddisfatto i criteri OHSS del JSOG e un numero considerevole di donne è stato diagnosticato con OHSS anche dopo la somministrazione di cabergolina. Questa discrepanza può essere dovuta principalmente a differenze nelle definizioni di OHSS. Rispetto ai principali sistemi di classificazione proposti da Golan et al. e Navot et al. , il sistema di classificazione di JSOG che enfatizza la taglia di ovaie gonfie tende ad assegnare più pazienti ad un più alto stadio di OHSS. La tempistica della valutazione è un ulteriore fattore che contribuisce all’elevata incidenza tra il nostro gruppo di pazienti. Abbiamo valutato la condizione dei pazienti solo 7 giorni dopo il recupero degli ovociti, quando molti pazienti avevano ovaie persistentemente ingrandite derivanti dalla stimolazione ovarica. La maggior parte dei pazienti ha soddisfatto solo il singolo criterio della dimensione ovarica e non ha mostrato altri sintomi. Ciò suggerisce che questo studio ha valutato gli effetti della cabergolina in una fase molto precoce del processo fisiopatologico verso lo sviluppo di OHSS.
Sebbene non abbiamo riscontrato alcun miglioramento nell’incidenza di tutti i tipi di OHSS dopo somministrazione di cabergolina, l’incidenza di OHSS da moderata a grave era significativamente inferiore nel gruppo di intervento. Questo risultato è stato ottenuto solo quando i dati dei due tipi di stimolazione ovarica controllata sono stati analizzati insieme. La nostra conclusione contraddice la precedente revisione sistematica e meta-analisi di studi controllati riguardanti l’effetto profilattico della cabergolina, che ha concluso che l’incidenza complessiva di OHSS è diminuita del 12% senza evidenza apparente di una riduzione dell’incidenza di OHSS grave . Riteniamo che siano necessari ulteriori studi per ulteriori chiarimenti.
Mentre le attuali procedure diagnostiche per OHSS di solito dipendono da reclami soggettivi del paziente, abbiamo tentato di valutare la gravità della malattia utilizzando marcatori più oggettivi. Recentemente, il volume ovarico ha attirato l’attenzione di molti medici allo scopo di riconoscere la riserva ovarica prima di iniziare la stimolazione ovarica per il trattamento ART . A seguito dei miglioramenti tecnologici nell’ecografia transvaginale utilizzando sonde ad alta risoluzione, la scansione delle ovaie è diventata un esame semplice e informativo nelle cliniche della fertilità di tutto il mondo. Con l’aiuto della scansione transvaginale, abbiamo riconosciuto che il volume ovarico medio stimato è diminuito significativamente dopo la somministrazione di cabergolina. L’analisi delle dimensioni ovariche in pazienti trattati con un protocollo lungo agonista ha mostrato una riduzione media del volume ovarico di quasi 75 cm3. Al contrario, il volume ovarico medio del gruppo antagonista del protocollo è rimasto invariato dopo somministrazione di cabergolina. Studi precedenti hanno dimostrato che la stimolazione ovarica con antagonista del GnRH anziché agonista del GnRH è preferibile per la prevenzione della OHSS nei pazienti ad alta risposta . Il nostro studio supporta la scoperta che il protocollo antagonista del GnRH è più appropriato del protocollo agonista del GnRH per la stimolazione ovarica in pazienti ad alto rischio OHSS. Il volume ovarico dopo somministrazione di cabergolina nel gruppo trattato con agonisti lunghi era quasi uguale a quello del gruppo trattato con antagonisti. Tuttavia, abbiamo bisogno di ulteriori indagini per determinare se la somministrazione di cabergolina annulla gli effetti OHSS dovuti al protocollo agonista.
Per quanto riguarda le altre caratteristiche di OHSS, non abbiamo trovato alcuna differenza nella quantità di ascite, nel conteggio WBC e nel valore dell’ematocrito dopo la somministrazione di cabergolina. Ávarez ha chiarito il suggerimento che la cabergolina riduce l’emoconcentrazione e l’ascite nelle donne dopo stimolazione ovarica mediante modellazione farmacocinetica della risonanza magnetica . Considerando il processo di sviluppo di OHSS, lo spostamento fluido attraverso lo spazio intravascolare al terzo spazio provoca un aumento della quantità di ascite, e quindi questa fisiopatologia culmina nella condizione nota come emoconcentrazione o leucocitosi. Ipotizziamo che la maggior parte dei pazienti in questo studio sia rimasta nella fase iniziale dello sviluppo di OHSS in cui lo spostamento del fluido era localizzato solo nelle ovaie e non si estendeva allo spazio intraperitoneale. Un approccio multidisciplinare per la prevenzione di OHSS che include l’evitare il sovradosaggio di stimolante ovarico, l’uso di somministrazione di hCG a basse dosi e altri tipi di sforzi profilattici dovrebbe essere efficace oltre alla somministrazione di cabergolina.
Il dosaggio più popolare di cabergolina per la prevenzione OHSS è riferito 5-10 µg/kg/die . È circa 5-10 volte inferiore al dosaggio di 50 µg / kg / die somministrato nei modelli di roditori e 5-10 µg / kg / die è sufficiente per bloccare l’eccessiva secrezione di prolattina nell’uomo. Questo dosaggio non interferisce con la funzione ovarica nell’uomo . Dosi più elevate di cabergolina possono rappresentare un rischio di interruzione del corpo luteo , presumibilmente influenzando l’angiogenesi luteale. La durata della somministrazione di cabergolina è superiore a 2 settimane in molti rapporti . Qui, abbiamo adottato una dose comune di cabergolina, ma l’abbiamo prescritta solo tre volte dopo il recupero degli ovociti. Sebbene la dose totale applicata di cabergolina fosse molto inferiore a quella utilizzata in molti altri studi, era sufficiente per indurre un effetto profilattico favorevole allo sviluppo di OHSS. È noto che il primo tempo di cabergolina può essere fino a 43 h (Pfizer Inc ., New York, NY, USA); pertanto questo agente viene solitamente somministrato settimanalmente per il trattamento dell’iperprolattinemia . In un primo momento, abbiamo tentato di somministrare cabergolina ogni giorno dopo il recupero degli ovociti (cioè, sette volte in totale), ma un numero maggiore di pazienti si lamentava di minori disturbi gastrointestinali, come costipazione o nausea, anche se i sintomi non erano abbastanza gravi da interrompere il trattamento. Un dosaggio ridotto di somministrazione di cabergolina sembra avere abbastanza di un effetto profilattico per OHSS e una migliore conformità.
Infine, dobbiamo considerare la sicurezza della cabergolina. Un potenziale rischio di valvulopatia cardiaca è stato recentemente riportato in relazione alla somministrazione di cabergolina in pazienti con malattia di Parkinson . Uno studio randomizzato sugli effetti a lungo termine delle dosi cumulative di cabergolina su pazienti con prolattinoma non ha mostrato alcuna correlazione tra la presenza di significative anomalie della valvola cardiaca e la dose cumulativa, la durata del trattamento, l’uso precedente di bromocriptina, l’età del paziente o i livelli di prolattina . Ai fini della prevenzione dell’OHSS, dosi molto più basse vengono adottate in un periodo più breve; quindi, il rischio di valvulopatia cardiaca sembra essere molto basso. La cabergolina è abbastanza sicura per i pazienti con malattia di Parkinson o prolattinoma, tuttavia non vi è consenso sul suo uso durante la gravidanza. Alcuni ricercatori hanno segnalato l’uso clinico di cabergolina per le donne che hanno subito ET dopo IVF e non hanno osservato alcuna differenza nei tassi di aborto spontaneo dopo la somministrazione di cabergolina, il che indica che l’angiogenesi endometriale non è influenzata dalla somministrazione di cabergolina . Due studi randomizzati controllati su pazienti dopo somministrazione di cabergolina fino alla fine della gravidanza non hanno trovato alcuna differenza nei tassi di natalità vivi tra il trattamento e i gruppi di controllo . Diversi studi non randomizzati sugli effetti a lungo termine della cabergolina sugli esiti della gravidanza supportano anche questa scoperta in quanto non vi erano differenze nei tassi di aborto spontaneo, tassi di natalità vivi, pesi alla nascita, disparità di sesso e tassi di malformazione nei neonati. Tuttavia, ora che la tecnologia del congelamento degli embrioni è ampiamente disponibile, preferiamo utilizzare embrioni congelati invece di quelli freschi quando il rischio di OHSS è elevato. Questa strategia elimina il potenziale rischio di esposizione al farmaco al feto e lo sviluppo di insorgenza tardiva di OHSS.
I risultati di questo rapporto e quelli degli studi precedenti lasciano pochi dubbi sull’efficacia della cabergolina per ridurre il rischio di OHSS; tuttavia, ulteriori studi sono giustificati per stabilire il miglior protocollo in dosaggio, durata del trattamento e selezione dei pazienti idonei per la somministrazione di cabergolina.
