Introduzione
Il rinnovamento e la rigenerazione cellulare o tissutale sono i due principali requisiti di sviluppo degli organismi adulti. Entrambi i processi hanno come punto di partenza una popolazione di cellule staminali, normalmente localizzate in un ambiente specifico chiamato “nicchia”, che fornisce loro i segnali necessari per mantenere le proprietà staminali, o per differenziare i diversi tipi di cellule richiesti (Figura 1). La proliferazione e la differenziazione delle cellule staminali devono essere coordinate con la morte delle cellule che devono essere sostituite. Inoltre, i processicome la migrazione cellulare, l’epigenetica e la comunicazione cellulare,sono anche necessari per un corretto rinnovamento cellulare . Rinnovo rapidoi tessuti possono essere riconosciuti da una maggiore attività mitotica. Al contrario, i tessuti di rinnovamento lento contengono meno mitosi e non possono essere easilyrecognized dalle aree non rinnovanti che possono anche presentare somemitosis . Le decisioni sul destino delle cellule staminali durante la proliferazioneinfluenzare direttamente il rinnovamento dei tessuti e l’omeostasi. Pertanto, la comprensione dei meccanismi normativi che sostengono una divisione e una differenziazione delle cellule equilibrate è fondamentale. I segnali extracellulari (ad esempio, microambiente tissutale, ROS intracellulare e citochine) e i fattori intracellulari (ad esempio, macchinari epigenetici, fattori di trascrizione e risposta al danno del DNA) sono responsabili della regolamentazione della divisione delle cellule staminali.
figura 1: Turnover cellulare Le cellule staminali proliferano, dando origine ai progenitori che successivamente ricevono i segnali per differenziarsi. Le cellule invecchiate ricevono segnali per morire.
Le cellule staminali mostrano tre possibili opzioni di divisione: divisione asimmetrica, in cui una cellula staminale e una cellula figlia committeddaughter sono originate; impegno simmetrico, whichyields due cellule figlie impegnate; e divisione simmetrica,che produce due cellule figlie che mantengono le proprietà delle cellule staminali Figura 2. Sebbene si possa prevedere che la divisione asimmetrica sia l’unico meccanismo che consente il mantenimento di una popolazione stabile di cellule staminali, gli attuali dati provenienti dagli esperimenti di lineagetracing hanno dimostrato che nella maggior parte dei tessuti, l’equilibrio tra la proliferazione delle cellule staminali e la generazione di sorgenti differenziate è raggiunto a livello dell’intera popolazione di cellule staminali.La perdita di cellule staminali a causa di differenziazione o danno cellulare, inducedivisione simmetrica per colmare questa lacuna . Dopo la divisione delle cellule staminali, le cellule che seguono il processo di differenziazione passano attraverso diversi stadi definiti da una combinazione di fattori di trascrizione che controllano l’attività del repertorio appropriato di geni e consentono il loro impegno e la differenziazione terminale. Per ogni celllineage il prodotto finale della sequenza di decisioni è un tipo specifico di cellula differenziato Figura 3a. Nella maggior parte dei casi, l’identità cellulare – il prodotto della differenziazione normale-è stabile all’interno dei tessuti e il suo mantenimento è cruciale per la funzione tissutale normale. Tale stabilità è ottenuta attraverso la regolazione epigenetica – ad esempio demetilazione e acetilazione dell’istone-che si traduce in modelli ereditari di espressione genica tissutale-specifica .
figura 2: Schema di divisione delle cellule staminali.
a) Durante la divisione asimmetrica, le cellule staminali danno origine a una cellula staminale, che mantiene la popolazione di cellule staminali, e una cellula che si impegna alla differenziazione.
b) Durante l’impegno simmetrico, la divisione delle cellule staminali dà origine a due cellule figlie che si sono impegnate a differenziarsi.
c) Durante la divisione simmetrica, la divisione delle cellule staminali dà origine a due cellule staminali. Come spiegato nel testo, esperimento attualei dati indicano che le tre modalità di divisione possono verificarsi mantenendo la popolazione di cellule staminali.
Tuttavia, può verificarsi la perdita dell’identità cellulare. In effetti, le cellule del disco immaginale di Drosophila sono in grado di transdeterminare e acquisireun nuovo destino adulto dopo il trapianto . In questa situazione, i segnali extracellulari sembrano riprogrammare alcune cellule precursori odifferenziate per acquisire caratteristiche di uno stato più staminale o di un nuovo stato differenziato. Esistono due meccanismi per i quali una cella può cambiare la sua identità: dedifferenziazione, etransdifferenziazione. Dedifferenziazione si riferisce al processo da cui una cellula differenziata o impegnata acquisisce caratteristiche di una cellula meno matura Figura 3b. L’esempio più drammatico di dedifferenziazione è la conversione in vitro di cellule differenziate terminali in cellule pluripotenti (cellule staminali pluripotenti indotte, iPSCs), mediante la sovraespressione di un numero limitato di fattori di trascrizione . La transdifferenziazione, al contrario, si verifica quando una cella differenziata cambia programma trascrizionale e si converte in un altro tipo di cella differenziato. Il processo può avvenire attraverso una fase intermedia di dedifferenziazione verso una fase matura prima della conversione nella nuova cella differenziata, o direttamente, senza la fase intermediata Figura 3c-d. La conversione diretta dei fibroblasti in mioblasti mediante l’espressione ectopica di MIODO è un esempio del secondo processo .
figura 3: Schemi di differenziazione, dedifferenziazione e differenziazione trans.
a) Durante la differenziazione normale, le cellule staminali danno origine a cellule impegnate che a loro volta si differenziano in diversi tipi di cellule.
b) La dedifferenziazione consiste nell’acquisizione delle proprietà delle cellule staminali da parte di una cellula differenziata. La differenziazione trans può verificarsi in modo diretto o indiretto.
c) Durante la differenziazione trans diretta, una cellula differenziata acquisisce il programma trascrizionale di un altro tipo di cellula, di solitolosamente correlato, come ad esempio le cellule pancreatiche esocrine a quelle endocrine, diventando una cellula differenziata diversa.
d) Durante la differenziazione trans indiretta, una cellula differenziata dedifferenzia prima di adottare il nuovo programma trascrizionale dell’altro tipo di cellula.
Dedifferenziazione e transdifferenziazione si verificano anche inun modo naturale in risposta a una lesione o alla perdita di tessuto .La dedifferenziazione, ad esempio, si verifica naturalmente durante la limbregenerazione negli anfibi urodele. Dopo l’amputazione degli arti, le cellule adiacenti alla ferita dedifferenziano, formando un blastema che consiste di cellule indifferenziate che proliferano e alla fine, ridifferenziano nello stesso tipo di cellula per creare tutti i componentidell’arto perso. La transdifferenziazione naturale avviene indirettamente: in primo luogo, la cellula dedifferenziata; e quindi viene attivato il programma di sviluppo naturale, consentendo alla cellula di differenziarsi nel nuovo lignaggio. Tsonis e collaboratori hanno descritto un naturalemeccanismo di transdifferenziazione in un tritone. Hanno scoperto che quandoi lenti vengono rimossi, le cellule epiteliali pigmentate dall’iristransdifferenziate dorsali e rigenerano il tessuto mancante. Per raggiungerequesto, le cellule epiteliali pigmentate devono prima dedifferenziare eproliferare per creare nuove cellule lente e quindi differenziarsi in cellule naturali dell’obiettivo . In entrambe le situazioni-dedifferenziationand redifferenziation nello stesso tipo di cella o transdifferenziateto un nuovo tipo di cella – una rete complessa di vie di segnalazione maycontrol il programma trascrizionale acquisito da ogni cella in theperfect time-point.
hus, il controllo spaziotemporale di iscontinuously di espressione genica richiesto durante l’omeostasi animale e durante il processo aregenerative. Tuttavia, durante la rigenerazione, le cellule devono adattarsi alla nuova situazione, che richiede di prendere decisioni più profonde a livello cellulare, spesso includendo processi di differenziazione e transdifferenziazione che durante l’omeostasi sono scarsi.
- Clevers H, Loh KM, Nusse R (2014) Segnalazione delle cellule staminali. Un programma integrale per il rinnovamento e la rigenerazione dei tessuti Wnt segnalazione e controllo stemcell. Scienza 346(6205): 1-9.
- Leblond CP, Walker B(1956) Rinnovamento della popolazione cellulare 36(2): 255-276.
- Roostaee A, Benoit YD, Boudjadi S, Beaulieu JF (2016) Epigenetica inrinnovamento delle cellule epiteliali intestinali. J Cella Physiol 231 (11): 2361-2367.
- It K, Metabolism K (2016) Metabolismo e controllo delle decisioni sul destino delle cellule e rinnovamento cellulare stem. Annu Rev Cella Dev Biol 32: 399-409.
- Simons BD, Clevers H (2011) Strategie per i tessuti adulti di autorenewalin delle cellule staminali omeostatiche. Cella 145 (6): 851-862.
- Yang Y, Akinci E, Dutton JR, Banga A, Slack JM W, et al. (2013) Riprogrammazione stagespecifica delle cellule epatiche dell’embrione di topo in un fenotipo simile a una cellula beta. Mech Dev 130 (11-12): 602-612.
- Merrell AJ, Stanger BZ (2016) Plasticità delle cellule adulte in vivo: dedifferenziazione e transdifferenziazione sono tornati in grande stile. Nat Rev MolCell Biol 17 (7): 413-425.
- Worley MI, Setiawan L, Hariharan IK (2012) Rigenerazione e transdeterminazione nei dischi immaginali di Drosophila. Annu Rev Genet 46: 289-310.
- Raff M (2003) Plasticità delle cellule staminali adulte: fatto o artefatto? Annu Rev CellDev Biol 19: 1-22.
- Takahashi K, Yamanaka S (2006) Induzione di cellule staminali pluripotenti da colture embrionali e adulte di fibroblasti di topo per DefinedFactors. Cella 126 (4): 663-676.
- Tapscotr SJ, Davis RL, Thayer MJ, Cheng PF, Weintraub H, et al. (1988) MyoDi: una fosfoproteina nucleare che richiede una regione di omologia Myc per convertire i fibroblasti in mioblasti. Scienza 242(4877): 405-411.
- Jopling C, Boue S, Izpisua Belmonte JC (2011) Dedifferenziazione,transdifferenziazione e riprogrammazione: tre vie per la rigenerazione.Nat Rev Mol Cella Biol 12 (2): 79-89.
- Tsonis PA, Madhavan M, Tancous EE, Del Rio-Tsonis K (2004) Del Rio-Tsonis, K. Un newt s vista dell’occhio di rigenerazione della lente. Int J Dev Biol 48 (8-9): 975-980.
