COMMENTO

resistenza agli Antibiotici ha finalmente catturato l’attenzione del pubblico e i politici di tutto il mondo. Per anni, solo pochi scienziati schietti hanno lanciato allarmi sulle tendenze contrastanti delle infezioni batteriche sempre più resistenti e sul ritmo decrescente dello sviluppo degli antibiotici (1, 2). Ancora meno persone stavano discutendo i potenziali rischi per la salute pubblica dell’uso di antibiotici nella produzione zootecnica (3, 4). Che ha cominciato a cambiare con una serie di rapporti di alto profilo che ha descritto la crisi emergente resistenza agli antibiotici in termini che il pubblico in generale potrebbe capire e ha evidenziato i potenziali rischi di utilizzare antibiotici negli animali alimentari (5, 6). Queste relazioni sono state accompagnate da accesi dibattiti politici in cui le parti interessate hanno cercato di definire le applicazioni di antibiotici in categorie, come “necessario rispetto a non necessario” o “terapeutico rispetto a non terapeutico” e hanno cercato di classificare gli antibiotici in base alla loro importanza relativa per la medicina umana (7). Un recente studio mBio da Johnson et al. (8) lo studio dell’impatto del carbadox sul microbioma intestinale dei suini fornisce un importante esempio di come anche gli agenti antimicrobici senza alcuna utilità prevedibile nella medicina umana possano rappresentare una minaccia per la salute pubblica quando utilizzati negli animali alimentari.

I responsabili politici degli Stati Uniti non sono noti per la loro rapidità, quindi quando la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha finalmente adottato misure per eliminare l’uso agricolo più eclatante di antibiotici—promozione della crescita—i consumatori chiedevano già di più, e il mercato ha risposto con diversi rivenditori di grandi nomi che annunciavano nuove politiche Uno dei termini che si è fatto strada nel lessico della gestione antibiotica agricola è “medicalmente importante” come aggettivo che descrive alcuni antibiotici. Diverse aziende hanno annunciato che vieteranno l’uso di “antibiotici medicalmente importanti” per la prevenzione delle malattie di routine. Questo porta naturalmente alla domanda su quali antibiotici sono medicalmente importanti. Dopo tutto, ci sono farmaci che vengono utilizzati esclusivamente nel bestiame, come la cefalosporina di terza generazione ceftiofur o il fluorochinolone enrofloxacina. Questi due farmaci, ceftiofur e enrofloxacina, non sono mai usati nella medicina umana, ma i batteri che evolvono la resistenza a questi farmaci sono anche resistenti ai loro analoghi della medicina umana, rispettivamente ceftriaxone e ciprofloxacina. Studi su larga scala e reali hanno dimostrato che l’uso veterinario di questi antimicrobici può portare a infezioni resistenti nelle persone (9, 10). A loro credito, alcune aziende hanno rilasciato politiche che limitano specificamente l’uso di antimicrobici appartenenti alle stesse classi utilizzate nella medicina umana. Oltre a questi analoghi condivisi, ci sono quelli che appartengono a classi di antibiotici che vengono utilizzati esclusivamente negli animali alimentari, compresi gli ionofori e la chinossalina-di-N-ossido, carbadox. Questi antibiotici sembrano rappresentare un rischio minimo per la salute umana, almeno in superficie.

Carbadox ha una storia a scacchi nella produzione di bestiame. Carbadox è usato per trattare l’enterite batterica e per promuovere la crescita nei suini, ma il farmaco è anche un teratogeno noto e un sospetto cancerogeno. Poiché non è considerato clinicamente importante nella medicina umana, il farmaco può essere utilizzato nel bestiame senza supervisione veterinaria. Mentre la sua potenziale cancerogenicità nell’uomo non è stata valutata dal programma IRIS (Integrated Risk Information System) dell’Agenzia per la protezione dell’ambiente degli Stati Uniti o dall’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro, è stata bandita dalla produzione animale alimentare nell’Unione europea e in Australia in base al suo potenziale rischio per le persone. Nell’aprile 2016, la FDA ha avviato le procedure per ritirare l’approvazione per carbadox negli Stati Uniti animali alimentari se gli sponsor della droga non sono in grado di dimostrare che non rappresenta un rischio di cancro per gli esseri umani (11).

Tuttavia, lo studio di Johnson et al. (8) indica che l’uso di carbadox negli animali alimentari può non solo aumentare il rischio di cancro e difetti alla nascita, ma può anche alimentare la trasmissione di geni di resistenza antimicrobica codificati con fagi. Carbadox è genotossico e mutageno e quindi un potente induttore della via SOS e della profezia. Analizzando prospetticamente i microbiomi intestinali dei suini alimentati con dosi standard di carbadox e suini somministrati mangimi non medicati, gli autori hanno mostrato un’induzione acuta di prophage e il trasferimento di geni di resistenza agli antibiotici codificati dai fagi. Paradossalmente e rilevante per la questione se il carbadox debba essere considerato importante dal punto di vista medico, alcuni dei geni trasferiti codificati per la resistenza alle classi di antibiotici che sono comunemente usati nella medicina umana, tra cui tetracicline, aminoglicosidi e beta-lattamici. Mentre la trasmissione di questi geni è stata associata al trattamento con carbadox, essi non sono aumentati in abbondanza assoluta durante il periodo di trattamento. Tuttavia, lo studio è stato condotto usando carbadox da solo, mentre nelle impostazioni di produzione effettive, il farmaco sarebbe spesso accompagnato o immediatamente seguito da altri antibiotici. Per alcune applicazioni, lo sponsor del farmaco raccomanda effettivamente l’uso di carbadox in combinazione con l’ossitetraciclina, che probabilmente alimenterebbe l’espansione delle popolazioni batteriche che acquisiscono geni di resistenza alle tetracicline come risultato della trasmissione dei fagi indotta da carbadox (12). Studi futuri dovranno essere condotti per determinare se carbadox agisce sinergicamente con altri farmaci per incoraggiare la rapida comparsa di agenti patogeni resistenti agli antibiotici somministrati insieme a carbadox (Fig. 1).

Con l’azione della FDA in sospeso, il destino del carbadox nella produzione animale alimentare degli Stati Uniti non è chiaro; tuttavia, questo studio (8) sottolinea i rischi di conseguenze indesiderate quando si utilizzano antimicrobici nel bestiame e dovrebbe costringerci a riconsiderare il modo in cui valutiamo la rilevanza per la salute umana dell’uso di qualsiasi antimicrobico. Nel tentativo di scendere a compromessi con i produttori di animali alimentari e le aziende farmaceutiche, alcuni nella comunità della salute pubblica (incluso me stesso) hanno accettato di classificare gli ionofori come non importanti dal punto di vista medico. Tuttavia, molti di noi lo hanno fatto con il timore che questi farmaci possano comportare rischi imprevisti, come quelli descritti da Johnson et al. (8). Inoltre, indipendentemente da ciò che accade con il carbadox negli Stati Uniti, c’è una crescente domanda di antimicrobici per la produzione animale alimentare nei paesi in via di sviluppo (13), dove il potenziale per questo farmaco da utilizzare di concerto con antimicrobici di importanza critica per la salute umana è elevato. Pertanto, questo studio ha rilevanza globale e dovrebbe essere preso in considerazione mentre i paesi in via di sviluppo cercano di soddisfare la loro crescente domanda di proteine animali proteggendo i loro cittadini dalla crescente minaccia di infezioni multiresistenti.