Condividi

Da Julia Bucklan, FARE, e Zubair Ahmed, MD

Questo articolo è leggermente adattato da aprile 2020 problema della Cleveland Clinic Journal of Medicine (2020;87:211-218). Per i riferimenti, vedere la versione originale lì.

La pietra angolare del trattamento preventivo dell’emicrania è stata a lungo farmaci destinati ad altre malattie: epilessia, depressione e ipertensione. Ma nel 2018, la FDA ha approvato tre nuovi farmaci-erenumab, galcanezumab e fremanezumab-specificamente per ridurre la frequenza degli attacchi di emicrania. Un quarto, eptinezumab, è stato approvato il 22 febbraio 2020. Questi anticorpi monoclonali contro il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) o i suoi recettori sono i primi farmaci preventivi per indirizzare la fisiopatologia dell’emicrania.

I nuovi farmaci rappresentano una nuova frontiera attesa da tempo nella medicina del mal di testa. Sebbene non sembrino essere più efficaci delle droghe correnti, hanno emivita lunga, permettendo il dosaggio mensile o persino trimestrale e meno effetti contrari, che possono migliorare l’aderenza. Inoltre, non portano controindicazioni per i pazienti con malattie del fegato, malattie renali, ictus o malattia coronarica. Inoltre non hanno interazioni farmaco-farmaco significative conosciute. Il loro svantaggio principale è il costo (circa $700 al mese), anche se l’assicurazione può pagare per loro e i produttori offrono programmi di assistenza. Per una panoramica dei quattro antagonisti CGRP approvati dalla FDA, vedere la Tabella 1 qui.

Necessità di ulteriori opzioni

I disturbi da cefalea, trattati già nel 1200 a.C. dagli antichi Egizi, colpiscono quasi la metà della popolazione adulta mondiale. Solo negli Stati Uniti, l’emicrania colpisce quasi 40 milioni di persone. È associato a una diminuzione della funzione in un gruppo demografico altrimenti sano e produttivo ed è la principale causa di anni di vita sani persi a causa della disabilità dai 15 ai 49 anni.

I farmaci che sono stati a lungo utilizzati nella profilassi dell’emicrania hanno molti effetti avversi e devono essere assunti quotidianamente, il che può portare alla non aderenza; oltre l ‘ 80% dei pazienti smette di prenderli entro un anno.

CGRP è una molecola chiave nell’emicrania

L’emicrania è un disturbo multifattoriale con complesse interazioni tra molteplici fattori genetici predisponenti e modulanti nongenetici.

La comprensione attuale dell’emicrania è che un’onda di depolarizzazione neuronale e gliale attiva i nocicettori meningei innervati dal sistema trigeminovascolare. Quando queste fibre afferenti perivascolari sono attivate, il segnale viaggia attraverso il ganglio trigeminale ai neuroni nel complesso trigeminocervicale, usando CGRP come neurotrasmettitore prominente. Questo porta a sintomi come allodinia cutanea, dolore al collo, fotofobia, fonofobia e osmofobia. Una volta che questo segnale raggiunge la corteccia visiva, altera la percezione visiva, con conseguente visione doppia, cambiamento nella saturazione del colore e visione offuscata.

La scoperta che l’uso di un biologico periferico attivo, onabotulinumtoxinA, potrebbe essere efficace nella profilassi dell’emicrania ha portato a ulteriori indagini sul meccanismo d’azione. Ora è chiaro che onabotulinumtoxinA inibisce il rilascio di CGRP dalle fibre C neuronali periferiche e non attraversa la barriera emato-encefalica.

CGRP, scoperto nel 1982, è una grande molecola. Lega due recettori principali: recettore simile alla calcitonina e proteina modificante l’attività del recettore 1. Questo porta alla segnalazione che può causare vasodilatazione o rilascio di neurotrasmettitori o citochine, a sua volta causando infiammazione neurogena e aumento dell’eccitabilità neuronale.

I recettori CGRP si trovano in tutti i siti centrali e periferici noti coinvolti nella patogenesi dell’emicrania, incluso l’ipotalamo e il nucleo parabrachiale, e i livelli di CGRP sono elevati durante gli attacchi di emicrania e inferiori tra gli attacchi. Gli studi sugli animali hanno mostrato per la prima volta che la stimolazione del ganglio trigemino era associata ad un aumento del flusso sanguigno e al rilascio di CGRP, che poteva essere inibito da sumatriptan o diidroergotamina. Studi sull’uomo hanno dimostrato che sumatriptan, oltre ad alleviare l’emicrania, ha abbassato i livelli di CGRP nella vena giugulare interna. CGRP ha anche dimostrato di indurre sintomi simili all’emicrania dopo infusione endovenosa.

Queste osservazioni hanno portato i ricercatori a sviluppare farmaci che colpiscono e bloccano il ligando CGRP stesso o i recettori su cui agisce.

Antagonisti del CGRP: una nuova classe di farmaci

I primi antagonisti CGRP da studiare erano piccole molecole, con nomi che terminano nel suffisso-gepant. Questi cosiddetti gepants bloccano i recettori CGRP e sei sono risultati efficaci nel trattamento acuto dell’emicrania episodica. Tuttavia, il loro sviluppo è stato interrotto a causa di segnalazioni di epatotossicità.

Successivamente sono stati sviluppati anticorpi monoclonali mirati al CGRP. Questi agenti sono metabolizzati dal sistema reticoloendoteliale e, di conseguenza, bypassano il metabolismo epatico; ad oggi non sono stati riportati effetti avversi sul fegato. Inoltre, si ritiene che gli attuali anticorpi iniettabili non siano controindicati nei pazienti con malattia coronarica, cerebrovascolare, vascolare periferica o renale.

Efficacia degli antagonisti del CGRP

Gli studi clinici sugli anticorpi monoclonali (qui riassunti nella Tabella 2) li hanno trovati superiori al placebo e simili nell’efficacia agli attuali trattamenti profilattici per l’emicrania episodica e cronica. (L’emicrania episodica è definita come avere mal di testa che soddisfano i criteri diagnostici per l’emicrania in meno di 15 giorni al mese. L’emicrania cronica è definita come avere mal di testa su 15 o più giorni al mese per almeno tre mesi con una diagnosi preesistente di emicrania; dei giorni totali di cefalea, almeno 8 giorni al mese dovrebbero soddisfare i criteri di emicrania). Circa la metà dei pazienti trattati con questi farmaci ha ottenuto una riduzione di almeno il 50% del numero di giorni di cefalea al mese, rispetto a circa un quarto dei pazienti trattati con placebo. I nuovi farmaci hanno anche dimostrato di essere tollerabili e sicuri, senza effetti significativi sulla pressione sanguigna o sulla vasocostrizione periferica.

Erenumab. A differenza di galcanezumab e fremanezumab, erenumab mira al recettore CGRP canonico piuttosto che al ligando CGRP stesso. Ha ricevuto l’approvazione della FDA per la prevenzione dell’emicrania a maggio 2018. Ci sono due dosi disponibili, 70 mg e 140 mg, che i pazienti si somministrano una volta al mese a casa usando un autoiniettore sottocutaneo precaricato.

• Emicrania episodica. Tre studi hanno esaminato la percentuale di responder del 50% e la diminuzione media dei giorni mensili di emicrania con l’uso di erenumab in pazienti con emicrania episodica (Tabella 2). I risultati sono stati attendibilmente migliori con erenumab rispetto al placebo, anche in gruppi con la cosiddetta emicrania refrattaria per i quali due o quattro terapie preventive orali avevano fallito.
• Emicrania cronica. I risultati sono stati simili nei pazienti con emicrania cronica. Gli effetti avversi hanno incluso dolore al sito di iniezione (riportato dal 4% dei pazienti che ricevevano un trattamento attivo), stitichezza (4% di quelli trattati con 140 mg) e spasmo muscolare (4% di quelli trattati con 140 mg).

Fremanezumab si rivolge al ligando CGRP piuttosto che al recettore. Ha ottenuto l’approvazione della FDA per la prevenzione dell’emicrania a settembre 2018. Può essere assunto come iniezione sottocutanea mensile di 225 mg o come iniezione trimestrale di 675 mg.

• Emicrania episodica. Uno studio di fase 3 sull’emicrania episodica ha mostrato una diminuzione dei giorni medi mensili di cefalea e un aumento della percentuale di responder del 50% e del 75% con entrambe le dosi rispetto al placebo (P < 0,0001) (Tabella 2).
• Emicrania cronica. Lo stesso studio ha anche confrontato fremanezumab e placebo in pazienti con emicrania cronica. Il numero di giorni con mal di testa di intensità da moderata a grave è stato ridotto di 4.2 giorni nel gruppo placebo e entro 6 giorni sia in un gruppo che riceve 225 mg mensili che in un gruppo che riceve 675 mg trimestrali. In uno studio separato, i ricercatori hanno scoperto che i pazienti hanno notato un miglioramento già a una settimana dall’inizio della terapia con entrambi i regimi di dosaggio.

Galcanezumab si rivolge anche al ligando CGRP e ha anche ricevuto l’approvazione della FDA per la prevenzione dell’emicrania a settembre 2018. Viene somministrato per via sottocutanea una volta al mese con un autoiniettore o una siringa preriempita in una dose mensile raccomandata di 120 mg dopo una dose iniziale di carico di 240 mg.

• Emicrania episodica. Due studi di sei mesi hanno confrontato iniezioni mensili di galcanezumab 120 mg, galcanezumab 240 mg e placebo (Tabella 2). Entrambi gli studi hanno dimostrato una riduzione dei giorni di emicrania e un aumento della percentuale di responder del 50% superiore al placebo. È interessante notare che circa il 17% dei pazienti ha avuto una riduzione del 100% dei giorni medi di emicrania. Ciò è stato osservato più comunemente negli ultimi tre mesi degli studi e ha rappresentato una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo (P < 0,001).
• Emicrania cronica. In uno studio di fase 3 (Tabella 2), galcanezumab ha mostrato una significativa diminuzione dei giorni medi mensili di emicrania rispetto al placebo. Inoltre, le differenze nelle percentuali di responder del 50% e del 75% sono state statisticamente significative in ciascun gruppo di trattamento rispetto al placebo (P < 0,001). Analogamente allo studio sull’emicrania episodica, l ‘ 11,5% dei pazienti trattati con galcanezumab nello studio sull’emicrania cronica ha osservato una riduzione del 100% dei giorni medi di emicrania, che è stata nuovamente osservata più comunemente negli ultimi tre mesi dello studio (P < 0,001).

Eptinezumab, un anticorpo monoclonale contro il ligando CGRP, viene somministrato per via endovenosa, mentre gli altri anticorpi monoclonali CGRP vengono somministrati per via sottocutanea. È stato approvato dalla FDA per la prevenzione dell’emicrania nel febbraio 2020.

• Emicrania episodica. In uno studio di fase 3 di tre mesi (Tabella 2), le infusioni trimestrali di eptinezumab 300 mg hanno ridotto significativamente il numero medio di giorni mensili di emicrania. Gli endpoint secondari includevano la percentuale di responder del 75% alla settimana 12 (49,8% nel braccio da 100 mg, P = 0,0085; e 56,3% nel braccio da 300 mg, P < 0,0001). Lo studio ha anche dimostrato una rapida insorgenza dell’effetto, con una riduzione della probabilità di emicrania entro 24 ore dall’infusione. Prima del trattamento, il 58% dei partecipanti aveva probabilità di avere un’emicrania in un dato giorno. Questo è diminuito del 27% nel gruppo placebo, del 51% in quelli che hanno ricevuto 100 mg e del 53% in quelli che hanno ricevuto 300 mg (P < 0,0001 per entrambe le dosi). Con una dose di 300 mg somministrata trimestralmente, la percentuale di responder del 75% è stata mantenuta fino a un anno.
• Emicrania cronica. Uno studio di fase 3 ha mostrato una significativa riduzione dei giorni medi mensili di emicrania rispetto al placebo a dosi di 100 mg e 300 mg (Tabella 2).

Un approccio pragmatico alla terapia farmacologica anti-CGRP

L’approccio alla gestione dell’emicrania deve rimanere una combinazione di trattamenti economici di prima e seconda linea, con anticorpi monoclonali CGRP generalmente riservati ai pazienti per i quali queste opzioni falliscono. Tutti i trattamenti farmacologici devono essere accompagnati da educazione e cambiamenti specifici dello stile di vita per il miglior risultato possibile.

Nel 2012, il Sottocomitato per gli standard di qualità dell’American Academy of Neurology e dell’American Headache Society ha esaminato le prove e classificato le terapie preventive dell’emicrania disponibili negli Stati Uniti in quel momento in base alle prove della loro efficacia. Le valutazioni erano le seguenti:

Farmaci di livello A (cioè, con ” efficacia stabilita):

• I farmaci antiepilettici valproato di sodio, sodio valproato e topiramato
• I beta-bloccanti metoprololo, propranololo e timololo
• Il tripan frovatriptan (per il breve termine la profilassi)

Livello B farmaci (cioè, “probabilmente efficace”):

• Gli antidepressivi amitriptilina e venlafaxine
• Il beta-bloccante atenololo e nadololo
• I triptani naratriptan e zolmitriptan

Livello C farmaci (cioè, “possibilmente efficace”):

• L’enzima di conversione dell’angiotensina inibitore lisinopril
• Il angiotensin II receptor blocker candesartan
• L’alfa-agonisti clonidina, guanfacina e
• farmaci antiepilettici carbamazepina
• I beta-bloccanti nebivolol e pindololo
• La ciproeptadina antistaminico

Mentre non formale esistono linee guida per decidere se l’anti-CGRP farmaci potrebbe essere appropriato per specifici pazienti, l’American Headache Society ha offerto raccomandazioni generali in base alla frequenza di emicrania. Questi affermano che gli antagonisti della CGRP possono essere considerati nei seguenti pazienti:

• Quelli con 4-7 giorni di emicrania al mese che non sono stati in grado di tollerare uno studio di sei settimane con almeno due farmaci preventivi orali con evidenza di livello A o B (vedere sopra). Inoltre, i pazienti devono avere almeno una disabilità moderata sulla scala di valutazione della disabilità dell’emicrania o sul test di impatto della cefalea 6, entrambi utilizzati per valutare la compromissione funzionale secondaria all’emicrania.
• Quelli con 8 a 14 mal di testa al mese che non possono tollerare una prova di sei settimane di almeno due farmaci preventivi orali con prove di livello A o B (non c’è bisogno di dimostrare compromissione funzionale).
• Quelli con 15 o più mal di testa al mese (cioè, emicrania cronica) se almeno due farmaci preventivi con evidenza di livello A o B hanno fallito o se onabotulinumtoxinA ha prodotto una risposta inadeguata dopo almeno due somministrazioni o ha causato effetti avversi che impediscono un ulteriore uso.

In questo momento, non esistono dati sufficienti sulla sicurezza di questa classe di farmaci in pazienti in gravidanza o bambini.

I risultati degli studi clinici suggeriscono che se un paziente sta per rispondere alla terapia con anticorpi monoclonali CGRP, la risposta deve avvenire entro i primi tre mesi e spesso già un mese dopo l’inizio. Se l’emicrania continua senza sosta in questo periodo, è ragionevole interrompere il farmaco.

Gepants revisited

I farmaci gepant somministrati per via orale sono stati rivisitati negli studi clinici negli ultimi cinque anni sia per il trattamento abortivo che preventivo. I risultati sono riassunti di seguito.

Ubrogepant per il trattamento dell’emicrania acuta. Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di ubrogepant per il trattamento acuto dell’emicrania ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo dei tassi di libertà del dolore due ore dopo la dose a 25 mg (P = 0,013), 50 mg (P = 0,020) e 100 mg (P = 0,003). Gli effetti avversi sono stati simili a quelli del placebo e hanno incluso secchezza delle fauci, nausea, affaticamento, capogiri e sonnolenza. Non sono stati osservati aumenti dei test di funzionalità epatica come osservato in precedenti studi gepant. Ubrogepant ha ricevuto l’approvazione della FDA per il trattamento acuto dell’emicrania con o senza aura il 23 dicembre 2019.

Rimegepant è stato anche studiato per il trattamento acuto dell’emicrania in uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo, sumatriptan o rimegepant. L ‘ esito primario era la percentuale di pazienti che erano liberi da dolore due ore dopo la dose. Sumatriptan 100 mg e rimegepant 75 mg, 150 mg e 300 mg sono risultati tutti significativamente più efficaci del placebo (P < 0,007), e rimegepant è risultato altrettanto efficace di sumatriptan. Non sono stati riportati disturbi al torace o parestesie con rimegepant come con sumatriptan. Uno studio multicentrico sulla sicurezza a lungo termine è in corso utilizzando un progetto prospettico in aperto. Rimegepant ha ricevuto l’approvazione della FDA per il trattamento acuto dell’emicrania il 27 febbraio 2020.

Atogepant è stato valutato per la prevenzione dell’emicrania episodica. In uno studio di fase 2b/3, i giorni medi di cefalea sono stati ridotti di 4,23 giorni al mese con atogepant 40 mg due volte al giorno, rispetto ai 2,85 giorni con placebo (P = 0,0034). Non c’era evidenza di epatotossicità.

Antagonisti del CGRP per altri tipi di cefalea

Cefalea a grappolo. La cefalea a grappolo episodica è definita come attacchi di cefalea a grappolo che si verificano in periodi che durano da sette giorni a un anno, separati da periodi senza dolore della durata di almeno tre mesi. La cefalea a grappolo cronica, al contrario, è definita come attacchi di cefalea a grappolo che si verificano per un anno o più senza remissione o con periodi di remissione che durano meno di tre mesi.

Nel giugno 2019, galcanezumab ha ricevuto l’approvazione della FDA per il trattamento delle cefalee a grappolo episodiche. Per il trattamento, galcanezumab 300 mg viene somministrato come tre iniezioni consecutive di 100 mg all’inizio di un periodo di cluster e poi mensilmente fino alla fine del periodo di cluster.

Negli studi clinici, galcanezumab ha ridotto significativamente la frequenza media degli attacchi a grappolo rispetto al placebo, con oltre il 70% dei pazienti che ha mostrato una riduzione di almeno il 50% della frequenza settimanale degli attacchi di cefalea a grappolo entro la settimana 3. Tuttavia, mentre gli studi hanno dimostrato che galcanezumab è efficace nel cluster episodico, ciò non è vero per il cluster cronico.

Fremanezumab non è risultato efficace anche nella prevenzione della cefalea cronica a grappolo rispetto al placebo.

Cefalea post-traumatica persistente. I dati di modelli di commozione cerebrale di roditori suggeriscono che l’ipersensibilità al dolore tattile cefalico migliora con la somministrazione di antagonisti murini del CGRP. Fremanezumab è attualmente in fase di studio per la prevenzione della cefalea post-traumatica persistente.

Farmaci-mal di testa uso eccessivo. I pazienti con cefalea da uso eccessivo di farmaci possono anche beneficiare di anticorpi monoclonali anti-CGRP. Sia erenumab che fremanezumab hanno dimostrato efficacia nel trattamento del sottogruppo di pazienti con emicrania cronica con cefalea da uso eccessivo di farmaci. Erenumab 70 mg ha portato ad una riduzione del 5.2 giorni di emicrania al mese e 140 mg hanno prodotto una riduzione di 5,4 giorni, rispetto a una riduzione di 3,5 giorni con placebo in pazienti con cefalea da uso eccessivo di farmaci (P < 0,001).