Antagonista del recettore CCR5

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Come accennato, il recettore CCR5 è un recettore accoppiato alla proteina G (GPCR). Prima della scoperta del ruolo di CCR5 nell’infezione da HIV, molte aziende farmaceutiche avevano già costruito una notevole collezione di composti che prendono di mira i GPCR. Alcuni di questi composti si dimostrerebbero un punto di partenza per la chimica medicinale antagonista del CCR5, ma necessiterebbero di ottimizzazione per migliorare la selettività e la potenza del CCR5 e per migliorare le proprietà farmacocinetiche. Un problema significativo era l’affinità dei colpi di screening disponibili per il canale ionico hERG; l’inibizione di hERG porta al prolungamento dell’intervallo QT, che può aumentare il rischio di sviluppare aritmie ventricolari fatali. Molti antagonisti CCR5 sono stati studiati da aziende farmaceutiche, ma pochi di loro hanno effettivamente raggiunto studi di efficacia umana; ad esempio AstraZeneca, Novartis, Merck e Takeda hanno utilizzato le loro collezioni di composti GPRC-targeting per sviluppare un potente antagonista CCR5, ma nessuno di loro ha raggiunto studi clinici. Tre aziende farmaceutiche erano in competizione per essere le prime ad avere una piccola molecola CCR5 antagonista approvato: GlaxoSmithKline (GSK) con il loro composto aplaviroc, Schering-Plough con vicriviroc, e Pfizer con maraviroc. Tutti i composti hanno raggiunto studi clinici sull’uomo; solo maraviroc è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti. L’antagonista CCR5 di CytoDyn leronlimab (PRO 140) sarà potenzialmente approvato nel primo trimestre di 2020 dopo la completa presentazione del loro BLA in settembre/ottobre 2019. Nella sezione seguente verrà discusso lo sviluppo di questi tre composti.

Leronlimab (PRO 140)Modifica

Leronlimab (precedentemente: PRO 140) è un anticorpo monoclonale umanizzato mirato contro il recettore CCR5 trovato sui linfociti T del sistema immunitario umano e molti tipi di tumori. È in fase di studio come potenziale terapia nel trattamento dell’infezione da HIV, della malattia del trapianto contro l’ospite (NCT02737306) e del cancro metastatico (NCT03838367). La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha designato PRO 140 per l’approvazione rapida. Nel febbraio 2008, il farmaco è entrato negli studi clinici di fase 2 e uno studio di fase 3 è stato avviato nel 2015. Nel febbraio 2018 CytoDyn Inc ha riferito che l’endpoint primario è stato raggiunto nello studio pivotal di terapia di combinazione PRO 140 nell’infezione da HIV.

PRO 140 è in fase di sviluppo da CytoDyn Inc. Nel maggio 2007, i risultati dello studio clinico di fase I del farmaco hanno dimostrato “attività antivirale potente, rapida, prolungata, dose-dipendente, altamente significativa” per PRO 140. I partecipanti al gruppo di dosaggio più alto hanno ricevuto 5 milligrammi per chilogrammo e hanno mostrato una diminuzione media della carica virale di -1,83 log10. In media, riduzioni superiori a -1 log10 per millilitro sono state mantenute per tra due e tre settimane, da una sola dose del farmaco. Le maggiori riduzioni individuali di HIV RNA sono state fino a -2,5 log10 tra i pazienti che ricevevano sia la dose di 2 che quella di 5 mg/kg.

PRO 140 è un anticorpo prodotto in laboratorio che funziona come inibitore di ingresso. PRO 140 si lega al recettore CCR5 sulle cellule CD4 e interferisce con la capacità dell’HIV di entrare nella cellula. PRO 140, una forma umanizzata di un anticorpo PA14, è un anticorpo monoclonale CCR5 chemochine-recettore e può inibire CCR5 tropico HIV-1 a concentrazioni che non antagonizzano l’attività naturale di CCR5 in vitro. L’ingresso dell’HIV-1 è mediato dalle glicoproteine dell’involucro dell’HIV-1 gp120 e gp41. Il gp120 legherà CD4 e la molecola del recettore CCR5co, e questo innesca la fusione mediata da gp41 delle membrane virali e cellulari. CCR5 è quindi necessario per l’ingresso del virus e questa infezione di cellule sane. PRO 140, l’anticorpo monoclonale anti-CCR5, può impedire all’HIV di entrare nella cellula e fermare la replicazione virale. Previene il legame virus-cellula in un sito distinto nel co-recettore CCR5 senza interferire con la sua attività naturale. A differenza di altri inibitori di ingresso, PRO 140 è un anticorpo monoclonale. Il meccanismo di inibizione è competitivo piuttosto che allosterico. Come tale, deve essere iniettato per essere efficace. Tuttavia, una volta all’interno del corpo, PRO 140 si lega a CCR5 per >60 giorni, il che può consentire il dosaggio raramente come ogni due settimane. Rispetto alla terapia antiretrovirale altamente attiva che ha dimostrato di avere tossicità correlate al trattamento per i pazienti con infezione da HIV, PRO140 non ha resistenza a più farmaci o tossicità.

Nel febbraio 2018 CytoDyn Inc ha riferito che l’endpoint primario è stato raggiunto nello studio registrativo di terapia di combinazione PRO 140 nell’infezione da HIV e continuerà per altre 24 settimane (fine agosto 2018) con iniezioni sottocutanee settimanali PRO 140 e ART ottimizzato. Il rapporto rivela che una singola iniezione sottocutanea di 350 mg di PRO 140 ha provocato una riduzione della carica virale dell’HIV-1 RNA superiore a 0,5 log o 68% entro una settimana rispetto a quelli che hanno ricevuto un placebo. I risultati dell’endpoint primario di efficacia sono stati presentati ad ASM Microbe 2018. Nello studio registrativo di Leronlimab in combinazione con terapie antiretrovirali standard in pazienti già trattati con infezione da HIV, l ‘ 81% dei pazienti che hanno completato lo studio ha raggiunto la soppressione della carica virale HIV di < 50 cp/mL. I recenti farmaci approvati per questa popolazione vanno dal 43% dopo 24 settimane al 45% dopo 48 settimane con soppressione della carica virale di < 50 cp/mL. Nel marzo 2019 CytoDyn ha presentato alla FDA degli Stati Uniti la prima parte del BLA per leronlimab (PRO140) come terapia di combinazione con HAART nell’HIV. Nel maggio 2020, la società ha presentato il suo BLA con potenziale approvazione della FDA in 4Q’20. CytoDyn sta anche conducendo uno studio investigativo in monoterapia di leronlimab (PRO140) per l’HIV. In caso di successo, una volta alla settimana leronlimab auto-somministrato rappresenterebbe un cambiamento di paradigma nel trattamento dell’HIV.

CytoDyn sta anche studiando l’uso di leronlimab (PRO140) in vari tumori solidi. A febbraio 18, 2019, CytoDyn ha annunciato che inizierà 8 studi pre-clinici sul cancro del melanoma, pancreas, seno, prostata, colon, polmone, fegato e cancro allo stomaco. Ciò ha il potenziale per condurre a 8 studi clinici di fase 2 con Leronlimab nell’arena del cancro. Il 23 novembre 2018, CytoDyn ha ricevuto l’approvazione della FDA della sua presentazione IND e ha permesso di avviare uno studio clinico di fase 1b/2 per pazienti metastatici con carcinoma mammario triplo negativo (mTNBC). Il 20 febbraio 2019, CytoDyn ha annunciato che Leronlimab è stato in grado di ridurre di oltre il 98% l’incidenza di metastasi del cancro al seno umano in un modello di xenotrapianto murino per il cancro attraverso sei settimane con Leronlimab (PRO 140). L ‘equivalenza temporale dello studio murino di 6 settimane può essere fino a 6 anni nell’ uomo. Nel maggio 2019, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha concesso la designazione Fast Track per Leronlimab (PRO 140) per l’uso in combinazione con carboplatino per il trattamento di pazienti con mTNBC CCR5-positivo. A luglio 2019, CytoDyn ha annunciato il dosaggio del primo paziente mTNBC sotto uso compassionevole. Allo stesso tempo, lo studio P1b/2 per pazienti naïve al trattamento con mTNBC è attivo e anticipa i dati top line nel 2020. In caso di successo, i dati dei pazienti mTNBC naïve al trattamento potrebbero servire come base per potenzialmente cercare l’approvazione accelerata della FDA degli Stati Uniti.

Recenti studi pubblicati hanno dimostrato che Leronlimab ha ridotto il numero e le dimensioni di nuove metastasi del carcinoma mammario umano in un modello murino e ha ridotto le dimensioni delle metastasi accertate prolungando così la sopravvivenza.

A maggio 2019, CytoDyn ha anche avviato uno studio pre-clinico di Leronlimab (PRO 140) per prevenire NASH con il Dr. Daniel J. Lindner, MD, Ph. D. della Cleveland Clinic I risultati di questo studio sono attesi in 4Q’2019.

Dato l’eccezionale profilo di sicurezza ed efficacia, PRO 140 (leronlimab) sembra essere l’antagonista CCR5 più promettente e ha il potenziale per diventare un trattamento migliore della classe per l’HIV e forse altre indicazioni.

AplavirocEdit

Figura 2. Struttura molecolare di aplaviroc e i suoi composti di piombo

Figura 3 struttura Molecolare di vicriviroc e dei suoi composti del piombo

Aplaviroc è nato da una classe di spirodiketopiperazine derivati. La figura 2 mostra la struttura molecolare del composto di piombo e del composto finale aplaviroc. Il composto di piombo ha mostrato una buona potenza nel bloccare CCR5 in un certo numero di ceppi di HIV R5 e contro ceppi multi-resistenti ai farmaci. Il problema con questo composto non era la sua selettività CCR5 ma la biodisponibilità orale. Ciò ha portato ad un ulteriore sviluppo della molecola e il risultato è stato un composto chiamato aplaviroc. Sfortunatamente, nonostante i promettenti risultati clinici preclinici e precoci, è stata osservata una grave tossicità epatica nel trattamento di pazienti naïve e precedentemente trattati che ha portato all’interruzione dell’ulteriore sviluppo di aplaviroc.

VicrivirocEdit

Schering-Plough ha identificato un composto attivo durante lo screening. La figura 3 mostra la struttura molecolare del composto di piombo, del composto intermedio e del composto finale vicriviroc. Il composto di piombo conteneva una scaffold piperazina ed era un potente antagonista del recettore muscarinico dell’acetilcolina (M2) con modesta attività CCR5. Le modifiche apportate sul lato sinistro del composto di piombo e l’aggiunta di un gruppo metilico sul gruppo piperazina ((S)-metilpiperazina) hanno portato al composto intermedio che aveva una buona affinità per i recettori CCR5 ma pochissima affinità per l’attività muscarinica, tuttavia, il composto ha mostrato affinità per il canale ionico hERG. Un’ulteriore ricostruzione ha portato allo sviluppo del composto finale vicriviroc, quando Schering ha scoperto che l’N-ossido di piridile sull’intermedio potrebbe essere sostituito da 4,6-dimetilpirimidina carbossamide. Vicriviroc aveva un’eccellente selettività per i recettori CCR5 rispetto a quelli muscarinici e l’affinità con hERG era notevolmente ridotta. Lo studio clinico di fase I con vicriviroc ha dato risultati promettenti, pertanto è stato avviato uno studio di fase II nel trattamento di pazienti naïve. Lo studio di fase II è stato interrotto in quanto vi è stata una scoperta virale nel gruppo vicriviroc rispetto al gruppo di controllo. Questi risultati hanno suggerito che vicriviroc non è stato efficace nel trattamento di pazienti naïve al trattamento rispetto ai trattamenti attuali. Un altro studio clinico di fase II è stato condotto in pazienti già trattati. I risultati sono stati che vicriviroc aveva una forte attività antivirale, ma sono stati riportati cinque casi di cancro tra i partecipanti, tuttavia, lo studio è stato continuato poiché non vi era alcuna associazione causale tra le neoplasie maligne e vicriviroc. Alla fine del 2009, la ditta ha segnalato che vicriviroc era entrato negli studi di fase II in trattamento per pazienti naïve e negli studi di fase III in pazienti già trattati.

MaravirocEdit

Pfizer si è rivolto allo screening ad alto rendimento nella ricerca di un buon punto di partenza per una piccola molecola CCR5 antagonista. Il loro screening ha portato a un composto che presentava una debole affinità e nessuna attività antivirale, ma rappresentava un buon punto di partenza per un’ulteriore ottimizzazione. I composti 1-9 nella Tabella 1 mostrano lo sviluppo di maraviroc in pochi passaggi. La struttura chimica della molecola di partenza (UK-107.543) è presentata come composto 1. Il loro primo obiettivo era quello di ridurre al minimo l’attività CYP2D6 della molecola e di ridurre la sua lipofilia. Hanno sostituito l’imidazopiridina con benzimidazolo e il gruppo benzidrile è stato sostituito con una benzamide. Il risultato è stato composto 2. Quel composto ha mostrato una buona potenza legante e l’inizio di un’attività antivirale. Ulteriori relazioni struttura–attività (SAR) l’ottimizzazione della regione ammidica e l’identificazione della preferenza enantiomerica hanno portato alla struttura dell’ammide ciclobutilica nel composto 3. Tuttavia, il problema con l’attività del CYP2D6 del composto era ancora inaccettabile, quindi hanno dovuto eseguire un’ulteriore ottimizzazione SAR che ha determinato che l’azabicicloamina (tropano) potrebbe sostituire la porzione di aminopiperidina. Questo cambiamento nella struttura chimica ha portato al composto 4. Il composto 4 non ha avuto attività CYP2D6 mentre preservava l’affinità legante eccellente e l’attività antivirale. Sebbene il composto 4 abbia mostrato risultati promettenti, ha dimostrato un’inibizione del 99% sul canale ionico hERG. Tale inibizione era inaccettabile in quanto può portare al prolungamento dell’intervallo QTc. Il team di ricerca ha quindi apportato alcune modifiche per vedere quale parte della molecola ha avuto un ruolo nell’affinità hERG. Composto 5 mostra un analogo che hanno sintetizzato che conteneva una testa di ponte di ossigeno nell’anello tropano; però, che la ricostruzione non ha avuto un effetto sulla affinità hERG. Si sono quindi concentrati sulla superficie polare della molecola per comporre l’affinità hERG. Questi sforzi hanno portato al composto 6. Quel composto ha conservato l’attività antivirale desiderata ed è stato selettivo contro l’inibizione di hERG ma il problema era la sua biodisponibilità. La riduzione della lipofilia, sostituendo il gruppo benzimidazol con un gruppo triazolico sostituito ha dato il composto 7. Il composto 7 aveva mostrato una significativa riduzione della lipofilia e mantenuto l’attività antivirale, ma ancora una volta, con l’introduzione di un gruppo ciclobutilico, il composto ha mostrato l’inibizione di hERG. La modifica della dimensione dell’anello nel composto 7 da un’unità ciclobutilica a un’unità ciclopentilica nel composto 8 ha portato ad un aumento significativo dell’attività antivirale e alla perdita di affinità hERG. Un ulteriore sviluppo ha portato alla scoperta di un 4,4′-difluorocicloesilammide noto anche come maraviroc. Maraviroc ha conservato un’eccellente attività antivirale, pur non dimostrando alcuna significativa affinità di legame con hERG. La mancanza di affinità di legame hERG è stata prevista a causa delle grandi dimensioni del gruppo cicloesilico e dell’elevata polarità dei sostituenti fluoro. In August 2007 the FDA approved the first CCR5 antagonist, maraviroc, discovered and developed by Pfizer.