Introduzione e obiettivo
il Diabete mellito (DM) colpisce il 14% della popolazione in Spagna,1 e la principale limitazione di trattamento farmacologico per la malattia è il rischio di ipoglicemia, definita come una concentrazione di glucosio nel sangue di
mg/dl.2 Alcuni studi hanno dimostrato che l’ipoglicemia associata al trattamento farmacologico della DM è una delle principali cause delle visite al pronto soccorso e dei ricoveri ospedalieri a causa degli effetti collaterali dei farmaci.3 I farmaci associati all’ipoglicemia includono insulina e secretagoghi classici dell’insulina (sulfoniluree e meglitinidi). L’ipoglicemia causa sintomi dovuti all’attivazione del sistema nervoso autonomo (tremore, palpitazioni, diaforesi) e manifestazioni derivate dalla carenza di glucosio nel sistema nervoso centrale (confusione, cambiamenti comportamentali, diminuzione della coscienza, coma). L’ipoglicemia grave è definita come un episodio di ipoglicemia in cui il paziente ha bisogno di assistenza per il suo trattamento.
Le conseguenze immediate e successive dell’ipoglicemia sono molteplici: influisce sulla qualità della vita del paziente, sull’attività lavorativa e sulle attività quotidiane comuni come la guida e, nei casi più gravi, può portare a ulteriori morbilità–mortalità con sintomi neurologici. L’ipoglicemia può indurre i pazienti a ridurre la loro aderenza al trattamento allo scopo di ridurre il rischio di tali episodi, con il conseguente peggioramento del controllo metabolico.4 Vari studi hanno dimostrato un’associazione tra grave ipoglicemia e malattie cardiovascolari.5 Esistono diversi meccanismi con cui l’ipoglicemia può promuovere eventi cardiovascolari avversi. L’ipoglicemia può esercitare un effetto proaritmico a causa di modifiche del segmento ST e dell’onda T, prolungamento del QT o battiti ectopici.6 L’attivazione del sistema nervoso simpatico da parte dell’ipoglicemia provoca un aumento della frequenza cardiaca e della contrattilità miocardica e cambiamenti nell’elasticità vascolare che possono portare a sovraccarico cardiaco, in particolare nei pazienti con precedenti malattie cardiovascolari. Le catecolamine e altri peptidi rilasciati durante l’ipoglicemia causano l’attivazione e l’aggregazione piastrinica e la disfunzione endoteliale che a sua volta può favorire l’aterosclerosi.7 Gli episodi ipoglicemici provocano anche un aumento dei costi economici diretti e indiretti associati alla DM, specialmente se il ricovero ospedaliero si rivela necessario.8
Pochi studi nel nostro ambiente hanno valutato le caratteristiche dei pazienti con ipoglicemia che porta a visite al pronto soccorso, e nessuno è stato effettuato negli ultimi anni.9 Ciò è particolarmente rilevante nello scenario attuale, caratterizzato dalla comparsa di nuove classi di farmaci e analoghi di insulina che offrono un profilo di sicurezza migliorato in termini di rischio di ipoglicemia.
L’obiettivo del presente studio era quello di analizzare le caratteristiche, il trattamento e il decorso dei pazienti con DM visti a causa di ipoglicemia nel Pronto Soccorso del nostro ospedale.
Pazienti e metodi
Uno studio osservazionale retrospettivo è stato condotto presso l’Ospedale Universitari de Bellvitge (Barcellona, Spagna). Abbiamo incluso pazienti visti nel pronto soccorso del nostro centro durante il 2012-2014 con una diagnosi di ipoglicemia. I pazienti non diagnosticati con DM sono stati esclusi, così come i casi in cui non è stato confermato un livello di glucosio capillare o plasmatico di
mg/dl.
Abbiamo analizzato l’età del paziente, il tipo di DM, il tempo dall’inizio della malattia, il grado di controllo glicemico, la presenza di complicanze vascolari e renali, così come altre comorbidità rilevanti (incluso il deterioramento cognitivo e l’abuso di alcol), recenti episodi di ospedalizzazione, terapia ipoglicemizzante di fondo, il trattamento utilizzato per risolvere l’episodio e l’esito della cura. I dati relativi a ciascun episodio sono stati compilati dai rapporti di assistenza elettronica di emergenza. Le informazioni riguardanti la storia della malattia sono state ottenute dalla storia di cure primarie elettroniche (Estació Clínica d’Atenció Primària ). Il grado di controllo glicemico è stato valutato sulla base della concentrazione di emoglobina glicosilata (HbA1c) in quei casi in cui era disponibile una misurazione di questo parametro nei tre mesi precedenti. Il tempo dall’inizio del DM è stato stratificato per intervalli (meno o più di 10 anni), perché in quei pazienti con diagnosi di DM prima dell’introduzione del sistema case history elettronico, la data dichiarata di diagnosi di DM era la data in cui la diagnosi è stata registrata nella case history elettronica. L’insufficienza renale è stata definita come una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) di ml/min/1,73 m2 in più di una misurazione nell’arco di almeno tre mesi.
Lo studio è stato condotto in conformità con le raccomandazioni della Dichiarazione di Helsinki (Fortaleza, 2013). Trattandosi di un’analisi retrospettiva, il consenso informato del paziente non è stato ritenuto necessario. I dati del paziente sono stati resi anonimi secondo le disposizioni della legge organica 15/1999 sulla protezione dei dati personali. Il presente articolo è stato esaminato per la pubblicazione dal Comitato Etico di ricerca clinica dell’Ospedale Universitario de Bellvitge.
Le variabili quantitative sono state segnalate come media e deviazione standard (SD), mentre le variabili qualitative sono state segnalate come numero e percentuale. L’analisi comparativa delle variabili quantitative è stata eseguita utilizzando test parametrici (Student t-test) o test non parametrici (Mann–Whitney U-test) in assenza di una normale distribuzione dei dati. Le variabili qualitative sono state confrontate utilizzando il test chi-quadrato o test non parametrici (test esatto di Fisher) quando la percentuale di cellule con una frequenza prevista inferiore a 5 era superiore al 20%. Sono stati utilizzati test a due code per tutte le variabili, con un livello di significatività del 5%.
Risultati
Durante il periodo di studio, 184 visite al pronto soccorso con diagnosi di ipoglicemia sono state registrate in 181 pazienti. Trentacinque di questi casi sono stati esclusi perché hanno coinvolto pazienti senza diagnosi di DM o perché il rapporto di emergenza non ha confermato un livello di glucosio capillare o plasmatico inferiore a 70 mg/dl.
La tabella 1 mostra le caratteristiche epidemiologiche e cliniche dei pazienti. Dei 149 eventi inclusi nell’analisi, 122 (81,9%) si sono verificati in pazienti con DM di tipo 2, 24 (16,1%) si sono verificati in pazienti con DM di tipo 1 e 3 (2%) si sono verificati in pazienti con altri tipi di DM (DM post-trapianto, diabete secondario al carcinoma pancreatico e DM secondario alla malattia mitocondriale). L’età media dei pazienti era di 70,5 anni (DS: 15,9). Un totale di 69.4% dei pazienti era stato diagnosticato con DM più di 10 anni prima (il tempo dall’inizio della malattia non poteva essere stabilito in due casi). Una misurazione dell’HbA1c ottenuta nei tre mesi precedenti era disponibile in 75 casi (50,3%), con un valore medio del 7,5% (DS: 1,8).
Caratteristiche epidemiologiche dei pazienti studiati.
| Total | Type 1 DM | Type 2 DM | p-valuea | |
|---|---|---|---|---|
| N % | 149 | 24 (16.1) | 122 (81.9) | |
| Age (years) | 70.5 (SD: 15.9) | 46.5 (SD: 16.7) | 75.4 (SD: 10.5) | |
| Gender (% males) | 84 (57.5) | 12 (50) | 72 (59) | NS |
| Time from DM onset >10 years (%) | 102 (69.4) | 19 (79.2) | 83 (69.2) | NS |
| HbA1c (%) | 7.5 (SD: 1.8) | 8.1 (SD: 1.8) | 7.4 (SD: 1.8) | NS |
SD: standard deviation; DM: diabetes mellitus.
Analisi comparativa tra i due tipi di DM, NS: p≥0,05.
I pazienti con DM di tipo 2 erano più vecchi di quelli con DM di tipo 1 (75,4 vs. 46,5 anni; p
0,05) e avevano una concentrazione di HbA1c inferiore, sebbene la differenza non fosse statisticamente significativa (7,4% vs. 8.1% [SD: 1.8) (p=0.08). I pazienti con DM di tipo 2 avevano una maggiore prevalenza di altri fattori di rischio cardiovascolare, complicanze croniche e altre comorbidità, ad eccezione dell’abuso di alcol attivo, anche se in alcuni casi le differenze non erano statisticamente significative, probabilmente a causa del piccolo numero di casi coinvolti (Tabella 2). Di nota tra i pazienti con DM di tipo 2 è stata la prevalenza di insufficienza renale (38,5%) e deterioramento cognitivo (19,7%), mentre i pazienti con DM di tipo 1 hanno mostrato una prevalenza di abuso di alcol dell ‘ 8,3%. Una piccola percentuale di pazienti (4.2% di quelli con tipo 2 DM) sono stati diagnosticati con cirrosi epatica. Il nove percento dei pazienti con DM di tipo 2 è stato istituzionalizzato. Un totale di 12.7% dei pazienti era stato ricoverato in ospedale nel mese precedente la visita al pronto soccorso (12 ricoveri medici di emergenza, 5 ricoveri per chirurgia elettiva e due per chirurgia d’urgenza). La differenza nella frequenza di ammissione nel mese precedente tra i pazienti con DM di tipo 2 e di tipo 1 non era statisticamente significativa (13,1% rispetto all ‘ 8,3%, rispettivamente; p=0,7).
Associated disease conditions.
| Total | Type 1 DM | Type 2 DM | p-valuea | |
|---|---|---|---|---|
| AHT, n (%) | 107 (73.3) | 10 (41.6) | 97 (79.5) | |
| Dyslipidemia, n (%) | 100 (68.5) | 9 (37.5) | 91 (74.6) | |
| Cardiovascular disease (coronary, cerebral and/or peripheral), n (%)b | 62 (42.5) | 5 (20.8) | 57 (46.7) | 0.02 |
| Coronary, n (%) | 40 (27.4) | 3 (12.5) | 37 (30.3) | NS |
| Cerebrovascular, n (%) | 24 (16.4) | 1 (4.2) | 23 (18.8) | NS |
| Peripheral vascular disease, n (%) | 25 (17.1) | 2 (8.3) | 23 (18.8) | NS |
| Renal failure, n (%) | 51 (34.9) | 4 (16.7) | 47 (38.5) | 0.04 |
| GFR 59–30ml/min, n (%) | 32 (21.9) | 3 (12.5) | 29 (23.8) | NS |
| GFR30ml/min, n (%) | 9 (6.2) | 0 | 9 (7.4) | NS |
| Renal replacement therapy, n (%) | 10 (6.8) | 1 (4.2) | 9 (7.4) | NS |
| Liver cirrhosis, n (%) | 5 (3.4) | 0 | 5 (4.2) | NS |
| Active alcohol abuse, n (%) | 7 (4.8) | 2 (8.3) | 4 (4.1) | NS |
| Dementia, n (%) | 24 (16.4) | 0 | 24 (19.7) | 0.01 |
DM: diabetes mellitus; GFR: glomerular filtration rate; AHT: arterial hypertension.
Comparative analysis between the two types of DM, NS: p≥0.05.
A given individual may have had more than one cardiovascular disorder.
Tutti i pazienti con DM di tipo 1 sono stati trattati con insulina e la grande maggioranza (91,7%) ha seguito un regime insulinico basale-bolo. A sua volta, l ‘ 83,3% riceveva analoghi di insulina. Fico. 1-3 mostra le terapie di riduzione della glicemia dei pazienti con DM di tipo 2. Un’alta percentuale (78,7%) di essi è stata trattata con insulina con o senza altri farmaci ipoglicemizzanti associati. Ventisei pazienti con DM di tipo 2 (21,3%) sono stati trattati con farmaci antidiabetici orali da soli. Di questi 26 casi, 25 hanno ricevuto sulfoniluree e uno è stato trattato con repaglinide. In 19 dei 25 casi menzionati (76%), la sulfonilurea prescritta era glibenclamide. Sette dei 47 pazienti con DM di tipo 2 e insufficienza renale (14,9%) sono stati trattati con sulfoniluree (glibenclamide in 5 casi e qualche altra sulfonilurea in due pazienti). Uno di questi 7 pazienti ha avuto insufficienza renale allo stadio IV (eGFR30ml / min).
Trattamento ipoglicemizzante di pazienti con diabete mellito di tipo 2.
Tipo di regime insulinico usato in pazienti con diabete mellito di tipo 2.
Uso di analoghi dell ‘insulina rispetto all’ insulina umana in pazienti con diabete mellito di tipo 2.
Nel 73,2% dei casi i sintomi di ipoglicemia corrispondevano alla neuroglicopenia. Un fattore scatenante dell’ipoglicemia è stato citato in 67 dei 149 casi analizzati (45%). I fattori più comuni sono stati la diminuzione dell’assunzione di cibo (64,2%) e l’intensificazione della terapia insulinica (28,3%). Fattori scatenanti meno comuni sono stati l’aumento del dosaggio del secretagogo insulinico (4,5%), l’inizio della terapia insulinica (4,5%), errori nella somministrazione del trattamento antidiabetico del paziente (3,3%), l’attività fisica (2,4%) e un’assunzione abusiva di sostanze tossiche (1,5%). In 9 dei 67 casi c’era più di un fattore scatenante.
Ottantaquattro pazienti (56.4%) necessario il trasporto medico per raggiungere il pronto soccorso. Il trattamento dell’episodio ipoglicemico è stato specificato in 144 dei 149 casi. In 42 casi (29,2%) il trattamento è stato limitato ai carboidrati orali. Nel restante 70,8% dei casi è stato somministrato un trattamento parenterale (glucosio e/o glucagone per via endovenosa).
La durata media del soggiorno al pronto soccorso è stata di 7,9 ore (SD: 5,4). La maggior parte dei pazienti (86,6%) sono stati dimessi a casa dal pronto soccorso. Dei 20 pazienti che richiedevano l’ammissione, il 95% aveva DM di tipo 2. Di questi, 42.l ‘ 1% è stato trattato con antidiabetici orali da solo, senza insulina, e la maggior parte (87,5%) ha ricevuto glibenclamide. La durata media del ricovero ospedaliero è stata di 1,8 giorni (DS: 1,2).
Discussione
Il nostro studio mostra che la maggior parte degli episodi ipoglicemici osservati nel pronto soccorso del nostro centro si sono verificati in pazienti anziani di tipo 2 DM con un’alta prevalenza di condizioni di malattia associate, come insufficienza renale o deterioramento cognitivo. Inoltre, ricevevano principalmente insulina o sulfoniluree, in particolare glibenclamide.
Il rischio individuale di ipoglicemia è maggiore nei pazienti con DM di tipo 1.10 Tuttavia, il DM di tipo 2 rappresenta il 90% di tutti i casi di diabete; di conseguenza, a livello di popolazione la maggior parte degli episodi ipoglicemici si verificano in pazienti con DM di tipo 2. Inoltre, i pazienti con DM di tipo 1 sono più abituati all’ipoglicemia e quindi probabilmente si consultano meno spesso per questo motivo.
Nel nostro studio, oltre il 60% dei pazienti aveva sofferto di DM per più di 10 anni e l’età media dei pazienti con DM di tipo 2 era di 75,4 anni. Lo studio prospettico del gruppo di studio sull’ipoglicemia del Regno Unito ha mostrato che la frequenza dell’ipoglicemia è aumentata nei pazienti con DM di tipo 2 trattati con insulina per più di 5 anni e simile a quella nei pazienti con DM di tipo 1 diagnosticato di recente.11 Altri studi hanno indicato l’incidenza di ipoglicemia severa in pazienti con tipo 2 DM per aumentare con l’età e la durata di DM.12 È stato riportato che la risposta ormonale controregolatrice all’ipoglicemia viene attivata a livelli più bassi di glucosio nel sangue in individui di età superiore ai 65 anni.13 Inoltre, il DM di tipo 2 è caratterizzato da una graduale perdita della funzione delle cellule beta pancreatiche. Questa perdita della funzione delle cellule beta è associata ad una risposta controregolatrice carente all’ipoglicemia, in particolare per quanto riguarda la risposta alla secrezione di glucagone delle alfa-cellule pancreatiche.14 Questi fattori potrebbero contribuire ad un aumentato rischio di ipoglicemia nei pazienti più anziani con DM più avanzato.
Un totale del 34,9% dei pazienti globali nel nostro studio e il 38,5% dei pazienti nel sottogruppo DM di tipo 2 ha avuto insufficienza renale. Diversi studi hanno dimostrato che la malattia renale cronica aumenta il rischio di ipoglicemia grave.15 I reni sono coinvolti nell’omeostasi del glucosio, contribuendo alla neoglicogenesi e riassorbendo il glucosio filtrato. Inoltre, molti farmaci ipoglicemici e / o i loro metaboliti vengono escreti attraverso i reni. L’insufficienza renale può alterare questi meccanismi, favorendo così gli eventi ipoglicemici.16
La demenza è stata diagnosticata nel 19,7% dei nostri pazienti con DM di tipo 2. Ci sono prove di un’associazione tra DM e demenza.17 Un certo numero di fattori può contribuire ad un aumento del rischio di demenza nei pazienti con DM (complicanze vascolari, effetto diretto dell’iperglicemia sul sistema nervoso centrale, insulino-resistenza). L’ipoglicemia è uno dei potenziali fattori in grado di influenzare la relazione tra DM e demenza. Gli episodi ipoglicemici possono causare danni neuronali18, che possono essere particolarmente rilevanti nei pazienti anziani con plasticità neuronale limitata. L’ipoglicemia è stata anche associata ad alterazioni della funzione endoteliale e dei meccanismi di coagulazione che potrebbero promuovere l’ischemia cerebrale.19 Studi clinici prospettici hanno identificato un’associazione epidemiologica tra ipoglicemia grave e demenza.20 Tuttavia, la relazione tra demenza e ipoglicemia può essere bidirezionale, poiché i pazienti con una funzione cognitiva più povera sono più suscettibili all’ipoglicemia a causa di problemi nel riconoscere i sintomi dell’ipoglicemia, identificare situazioni predisponenti all’ipoglicemia e adottare misure per correggere il problema. La relazione causale rimane quindi controversa.
L’alcol riduce la neoglicogenesi e favorisce l’ipoglicemia. Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato che l’alcol aggrava le alterazioni delle funzioni cognitive indotte dall’ipoglicemia.21 Questi fattori possono spiegare perché l’abuso di alcol è un fattore associato relativamente comune nei pazienti con DM di tipo 1, cioè pazienti giovani con poche condizioni di malattia associate.
Alcuni studi hanno dimostrato che l’ipoglicemia associata al trattamento farmacologico per DM è uno degli effetti collaterali più comuni nei pazienti anziani dopo la dimissione dall’ospedale.22 Nel nostro studio, il 12,7% dei pazienti era stato ricoverato nel mese prima della visita al pronto soccorso.
Un totale di 78.il 7% dei pazienti con DM di tipo 2 è stato trattato con insulina. Il restante 21,3% è stato trattato con sulfoniluree o meglitinidi (glibenclamide nella grande maggioranza dei casi). All’interno delle sulfoniluree, glibenclamide è associata ad un aumentato rischio di ipoglicemia. Le guide cliniche consigliano quindi l’uso di altre sulfoniluree di seconda generazione (glimepiride, gliclazide e glipizide),23 specialmente nei pazienti con insufficienza renale.24 Cinque dei 20 pazienti trattati con glibenclamide nel nostro studio hanno avuto insufficienza renale. Questa situazione non è eccezionale nel nostro ambiente. Un recente studio ha analizzato la prevalenza della malattia renale cronica e le caratteristiche associate in pazienti di età superiore a 65 anni con DM di tipo 2 in Spagna. Lo studio ha mostrato che sebbene l’uso di sulfoniluree diminuisse con il peggioramento della funzionalità renale, il 10,5% dei pazienti trattati con sulfoniluree aveva un GFR
45ml/min, una situazione in cui l’uso di sulfonilurea non è raccomandato. Lo stesso studio ha rilevato che il 36,4% dei pazienti trattati con glibenclamide aveva insufficienza renale, nonostante la controindicazione formale dell’uso di glibenclamide in questa situazione.gli eventi ipoglicemici implicano un aumento dei costi associati alla DM.26 A questo proposito, il 56,4% dei pazienti ha utilizzato il trasporto medico per raggiungere il pronto soccorso e il tempo medio trascorso al pronto soccorso è stato di 7,9 h. A sua volta, il 13,4% dei pazienti ha richiesto il ricovero in ospedale, con una durata media del soggiorno di 1,8 giorni. I pazienti con DM di tipo 2 trattati con antidiabetici orali da soli rappresentavano il 21,3% della coorte globale dello studio. Tuttavia, nel caso dei pazienti ricoverati in ospedale, quelli trattati con antidiabetici orali da soli hanno rappresentato 42.l ‘ 1% dei casi, e di questi, la grande maggioranza (87,5%) ha ricevuto glibenclamide. Questa situazione è probabilmente secondaria agli effetti a lunga durata d’azione di alcune sulfoniluree e/o dei loro metaboliti attivi.27
Il nostro studio ha una serie di limitazioni. In effetti, questo è stato uno studio retrospettivo con un numero limitato di casi, condotto in un unico centro, e in cui le informazioni cliniche sono state compilate dai rapporti di assistenza di emergenza e dalla case history elettronica. Nessuna misurazione recente dell’HbA1c era disponibile in tutti i casi per l’analisi del controllo glicemico. Inoltre, abbiamo considerato solo i casi di ipoglicemia osservati nel pronto soccorso, cioè non tutti gli episodi di ipoglicemia associati al trattamento con DM sono stati rappresentati, solo i casi più gravi. Inoltre, abbiamo incluso solo casi con una concentrazione di glucosio capillare o plasmatica documentata di mg / dl. Ciò significa che alcuni casi esclusi possono anche essere stati episodi ipoglicemici in cui la glicemia non è stata registrata, o in cui il trattamento è stato iniziato in presenza di sintomi coerenti nonostante la mancanza di conferma preliminare di un basso livello di glucosio nel sangue. In ogni caso, i nostri risultati sono in accordo con quelli di studi prospettici multicentrici in altri paesi che hanno valutato le caratteristiche dei pazienti visti nei reparti di emergenza a causa di ipoglicemia.28 Uno studio condotto negli Stati Uniti ha convalidato uno strumento che classifica il rischio di soffrire di ipoglicemia che richiede una visita al pronto soccorso o il ricovero in ospedale in pazienti con DM di tipo 2 (rischio basso, intermedio o alto).29 Questo strumento utilizza 6 variabili cliniche tra cui l’età, l’uso di insulina e/o sulfoniluree e il grado di funzionalità renale, che erano tutte variabili rilevanti nel nostro studio.
In conclusione, la maggior parte degli episodi ipoglicemici osservati al pronto soccorso del nostro centro si sono verificati in pazienti anziani con DM di tipo 2 e un’alta prevalenza di altre comorbidità, in particolare insufficienza renale e deterioramento cognitivo, e che sono stati trattati con insulina e / o sulfoniluree (in particolare glibenclamide). L’individualizzazione del trattamento DM dovrebbe tenere conto dei fattori di rischio per l’ipoglicemia come l’età del paziente, la funzione renale e le prestazioni cognitive. Se è indicata la terapia con sulfonilurea, glibenclamide deve essere evitata. Negli ultimi anni, nuovi farmaci ipoglicemizzanti (inibitori DPP-IV, agonisti del recettore GLP-1, inibitori SGLT2) e nuovi analoghi dell’insulina (degludec, glargine U300) sono diventati disponibili, con benefici rispetto ad altre opzioni terapeutiche in relazione al rischio di ipoglicemia.30-32 I limiti di questi nuovi farmaci sono il loro costo maggiore e il fatto che sono stati introdotti relativamente di recente. Tuttavia, dovrebbero essere considerati come un’alternativa di trattamento quando evitare l’ipoglicemia è una questione importante.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.
