Abstract
sindrome da anticorpi antifosfolipidi Catastrofica (CAPS) è una rara, ma potenzialmente una condizione pericolosa per la vita caratterizzata da diffusa trombosi vascolare, portando a più insufficienze d’organo in via di sviluppo nel corso di un breve periodo di tempo, in presenza di positivi gli anticorpi antifosfolipidi (aPL). CAPS è una forma grave di sindrome antifosfolipidica, che si sviluppa in circa l ‘ 1% dei casi di sindrome antifosfolipidica classica, manifestandosi come microangiopatia, che colpisce piccoli vasi di più organi. E ‘ acuta in esordio, con la maggior parte dei casi lo sviluppo di trombocitopenia e meno frequentemente anemia emolitica e coagulazione intravascolare disseminata. Lupus anticoagulante e anticorpi anticardiolipina sono stati riportati come anticorpi predominanti associati con CAPS. Le opzioni del trattamento utilizzate spesso in CAPPUCCI includono l’anticoagulazione, gli steroidi, lo scambio del plasma, la terapia della ciclofosfamide e la terapia endovenosa dell’immunoglobulina. Anche se l’incidenza riportata di questa condizione è considerata bassa, il tasso di mortalità si avvicina al 50%. L’alto tasso di mortalità dovrebbe giustificare una maggiore consapevolezza tra i medici per la diagnosi tempestiva e il trattamento di questa condizione pericolosa per la vita. Gli studi hanno dimostrato che l’attivazione del complemento svolge un ruolo chiave nella patogenesi della trombosi mediata da aPL nelle CAPS. Riportiamo un caso di una donna di 36 anni ricoverata con risultati clinici e di laboratorio coerenti con CAPS trattati con successo con eculizumab, un inibitore del complemento terminale.
1. Presentazione del caso
Vorremmo presentare un caso di una donna di 36 anni che è stata ricoverata nel nostro ospedale dopo essere stata trovata nella vasca da bagno con ridotta reattività e profonda debolezza. La paziente non aveva problemi medici ed era stata nel suo solito stato di salute fino a un mese prima del ricovero quando ha sviluppato frequenti mal di testa e visione sfocata. Per famiglia la paziente era diventata più ritirata di recente e non permetteva a nessuno di visitare la sua casa. All’esame del pronto Soccorso, il paziente è risultato essere iperteso, avere una pressione sanguigna di 207/148 mmHg, avere una frequenza cardiaca di 110 battiti al minuto, ed è apparso confuso e disidratato, con lividi multipli sul suo corpo. L’esame di laboratorio ha rivelato un numero di globuli bianchi (WBC) di 20,5/nL, emoglobina di 12,3 g/dL e piastrine di 44.000/µL. La funzione renale del paziente è stata alterata, presentando acidosi metabolica anionica (sospetta chetosi da fame) e alcalosi respiratoria. La creatinina al momento dell’ammissione è stata notata come 7,0 mg/dL. Il tempo di protrombina (PT) è stato di 11,6 sec (intervallo di riferimento: 9,5–12,2 sec), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) è stato di 21,5 sec (intervallo di riferimento: 20,1–31,2 sec) e il fibrinogeno è stato di 345 mg/dL. Lo studio di miscelazione non è stato eseguito al momento, poiché il pannello di coagulazione non ha mostrato un prolungamento del PTT. Le troponine sono risultate elevate senza alterazioni del segmento ST all’elettrocardiografia compatibili con infarto miocardico non del segmento ST (NSTEMI). L’oftalmologia è stata consultata e ha dichiarato che la perdita visiva e il daltonismo erano probabilmente secondari all’emorragia intraretinica. È stata eseguita una tomografia computerizzata (CT) del cervello, che ha dimostrato numerose ipodensibilità nella sostanza bianca frontale e parietale. Questi cambiamenti sono stati considerati acuti come da valutazione radiologica.
Il paziente è stato ricoverato nell’unità di terapia intensiva medica per un attento monitoraggio e controllo della pressione arteriosa. Un ulteriore workup ha rivelato che i livelli di lattato deidrogenasi (LDH) sono significativamente elevati a 3.720 U/L e reticolocitosi del 4,2%. Ripetere l’emoglobina giorno dopo l’ammissione è stato notato per essere 9,6 g / dL, che è stato ritenuto secondario all’idratazione endovenosa di un paziente precedentemente disidratato. Lo striscio di sangue periferico è risultato significativo per 5 + schistociti per campo ad alta potenza con diminuzione della conta piastrinica assoluta e piastrine di grandi dimensioni, fortemente indicativa di anemia emolitica microangiopatica. Questi risultati sono stati preoccupanti per la porpora trombotica trombocitopenica, spingendo l’inizio della plasmaferesi. Dopo una iniziale mancanza di risposta alla plasmaferesi con plasma fresco congelato, il paziente è passato al criosupernatante e ha ricevuto un totale di 15 trattamenti di feresi che hanno portato a un miglioramento della conta piastrinica. Un ulteriore workup ematologico ha rivelato un ADAMTS13 del 58% (intervallo di riferimento: 68% -163%), eliminando la porpora trombotica trombocitopenica come eziologia e la plasmaferesi è stata interrotta. Il lupus anticoagulante (LA) prelevato prima dell’inizio della plasmaferesi è stato riportato come positivo (18,6 sec, test positivo: ≥8 secondi delta). Il paziente è risultato negativo all’anticorpo cardiolipinico e alla beta-glicoproteina (<9 SGU). Il workup per il disordine autoimmune non è stato revealing, dimostrando il pannello completo negativo dell’anticorpo antinucleare (ANA) come pure i livelli normali del complemento. L’ipertensione maligna (HTN) è stata esclusa con metanefrine negative e ecografia renale senza evidenza di stenosi dell’arteria renale. Ripetere il test LA è stato eseguito ed è stato riportato negativo (6.6 sec) un mese dopo il primo risultato positivo. Si è creduto di essere stato un risultato falso negativo al momento come anticorpi antifosfolipidi possono essere rimossi con plasmaferesi. LA è stata ripetuta di nuovo a 7 settimane dopo la plasmaferesi, a questo punto risultando positiva (10 secondi), che è stata confermata di nuovo diversi giorni dopo. La risonanza magnetica del cervello (MRI) ha dimostrato infarto della regione parietooccipitale destra, regione polare occipitale sinistra e emisfero cerebellare destro coerente con la sindrome antifosfolipidica catastrofica (Figura 1). La risonanza magnetica ripetuta è stata notevole per la conversione emorragica petecchiale dell’infarto e l’anticoagulazione è stata differita in questo momento secondo le raccomandazioni di neurologia. Il paziente è stato avviato in emodialisi a causa della sua persistente insufficienza renale. La biopsia renale è stata eseguita riportando evidenza di microangiopatia trombotica sia acuta che cronica che coinvolge sia glomeruli che arterie/arteriole favorendo la diagnosi di sindrome da anticorpi antifosfolipidi (Figura 2). Patient’s clinical features were consistent with CAPS (including multiple strokes, non-ST elevation myocardial infarction, end stage renal disease, intraretinal hemorrhage, renal biopsy with multiple arterial thrombi, and positive lupus anticoagulant).
In questo momento è stata iniziata la terapia standard per la sindrome da antifosfolipidi catastrofici, come gli steroidi a dose pulsata. Il paziente è stato successivamente mantenuto con prednisone. Sfortunatamente, il paziente non stava migliorando clinicamente nonostante la plasmaferesi e il prednisone. La sua creatinina è rimasta elevata e l’acuità visiva non stava migliorando. Dato preoccupazione per quanto riguarda l’uso di ciclofosfamide in impostazione di insufficienza renale acuta, è stato trattenuto in quel momento. Abbiamo eseguito una revisione della letteratura, che è stata notevole per diversi casi di successo con l’aggiunta di eculizumab alla terapia standard in CAPS.
Dopo un’approfondita discussione con il paziente e la famiglia sui rischi e benefici di eculizumab, è stata iniziata la terapia. Il paziente è stato immunizzato contro Neisseria meningitidis e Streptococcus pneumoniae prima di iniziare il trattamento con eculizumab. In questo periodo eculizumab è stato somministrato 900 mg per via endovenosa alla settimana × 4 settimane, seguito da 1200 mg alla settimana 5 e continuato successivamente ogni 2 settimane. Il paziente è stato quindi trasferito in un reparto di riabilitazione, dove è stata sottoposta a terapia intensiva acuta e ha continuato a ricevere l’emodialisi tre volte alla settimana. È stata lentamente affusolata dal prednisone e attualmente rimane fuori dalla terapia steroidea. L’anticoagulazione è stata readdressed una volta che l’imaging ha rivelato la risoluzione del fuoco emorragico nel cervello. Il paziente è stato iniziato con eparina sottocutanea durante la valutazione del sanguinamento. Tuttavia, con una dose subterapeutica di eparina, è stato osservato che il paziente sviluppa un elevato livello di tempo parziale di tromboplastina (PTT) > 100 secondi. Il paziente in precedenza aveva livelli normali di PTT; tuttavia, nonostante i molteplici tentativi di reiniziare l’eparina non frazionata (UFH), il suo PTT è rimasto sovraterapeutico, senza manifestazioni emorragiche. PTT normalizzato dopo la cessazione di eparina sottocutanea. Ripetere LA prova LA è stata eseguita al momento (7 settimane dal test iniziale) che ha portato alla prova positiva di 10 secondi. DRVVT è stato eseguito al momento che ha portato con rapporto di 1,15 (normale è inferiore o uguale a 1,15). È importante notare che il paziente stava ricevendo prednisone in quel momento.
L’anticoagulazione è stata successivamente interrotta e il paziente è rimasto in emodialisi ed eculizumab. Il paziente e la famiglia hanno rifiutato ulteriori tentativi di anticoagulazione fino a 5 mesi dopo la presentazione iniziale quando è stata sottoposta con successo a anticoagulazione con UFH in grado di mantenere il PTT terapeutico. Successivamente è stata iniziata la terapia con coumadin, che rimane fino ad oggi. La risonanza magnetica del cervello è stata ripetuta 5 mesi dopo la presentazione non rivelando cambiamenti acuti con evidenza di infarti cronici dei gangli della base e encefalomalacia estesa (Figura 3).
Il paziente attualmente è migliorato significativamente dalla sua presentazione iniziale. La sua visione è migliorata permettendole di vedere sfumature di luce e forme e non ha avuto ulteriori episodi trombotici sulla presentazione clinica e l’imaging. Ora è in grado di camminare, cosa che non è stata in grado di fare alla presentazione. Il suo LDH si è normalizzato a 177 U / L, l’emoglobina rimane a 13,5 g/dL e le piastrine sono 514.000 / µL. Infine, la sua creatinina ora è migliorata notevolmente da 7,0 mg / dL sulla presentazione a 1,6 mg / dL e il paziente è stato rimosso con successo dall’emodialisi. Di particolare nota è che un miglioramento dei sintomi del paziente, dell’acuità visiva e dello stato funzionale, nonché dell’LDH e della creatinina si sono verificati dopo l’inizio di eculizumab prima di ricevere l’anticoagulazione.
2. Discussione
L’APS è una malattia autoimmune sistemica caratterizzata da trombosi arteriosa e / o venosa e perdita fetale ricorrente e può essere associata a trombocitopenia . È stato riconosciuto per la prima volta in pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) e successivamente trovato in associazione con altri disturbi autoimmuni. Questa circostanza inoltre è stata riconosciuta come una sindrome che può svilupparsi indipendente da tutta la malattia di base, conosciuta come APS primario . CAPS, una variante fatale di APS, con una prevalenza dell ‘ 1% della popolazione APS, è stata descritta per la prima volta nel 1992 e definita come trombosi di almeno tre diversi sistemi di organi in un periodo di tempo molto breve con evidenza istopatologica di occlusioni multiple di piccoli vasi e alti titoli di anticorpi antifosfolipidi (aPL) .
Data la rarità dei TAPPI, la nostra capacità di analizzarli e studiarli in modo sistematico è stata impegnativa. Pertanto, un registro è stato creato nel 2000 dal Forum europeo, che ha compilato tutti i casi pubblicati e i casi di nuova diagnosi provenienti da tutto il mondo. Questo registro può essere liberamente consultato all’indirizzo http://www.med.ub.es/MIMMUN/FORUM/CAPS.HTM. Attualmente, il registro CAPS documenta l’intero dati clinici di 280 pazienti i cui dati clinici, di laboratorio e di gestione sono stati registrati. Successivamente è stata effettuata un’analisi da questo registro di pazienti con CAPS che descrive le caratteristiche cliniche e di laboratorio, i fattori precipitanti, le terapie e gli esiti . In questa analisi dello studio CAP, il genere è stato comunemente trovato per essere femmine (72%) con un’età media di anni e con una maggioranza affetta da APS primario (40%) rispetto a SLE, lupus-like disease e altre malattie autoimmuni. È interessante notare che è stato anche trovato che CAPS è stata la prima manifestazione di APS nel 46% dei 280 pazienti. Fattori scatenanti che portano allo sviluppo di tappi sono stati comunemente noti per essere infezioni, chirurgia, ritiro di anticoagulante, farmaci, complicazioni ostetriche, neoplasia e lupus flare . (Cfr. Tabella 1.)
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| Reproduced with permission from Cervera et al. . | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
La manifestazione clinica dei TAPPI dipende dal coinvolgimento dell’organo interessato dalla trombosi. I principali organi coinvolti durante l’episodio catastrofico sono stati renali (71%), seguiti da vicino da polmone (64%), cervello (62%), cuore (51%) e pelle (50%) . (Cfr. Tabella 1.) Il nostro paziente ha presentato con insufficienza renale, accidente cerebrovascolare, NSTEMI e ipertensione severa coerente con l’analisi precedente delle manifestazioni cliniche e del coinvolgimento dell’organo in pazienti con i CAPPUCCI. È interessante notare che l’ipertensione del nostro paziente è stata inizialmente elaborata come possibile fonte eziologica per la grave manifestazione della malattia del nostro paziente. Tuttavia, è stato segnalato e anche implementato nei criteri preliminari per la classificazione delle CAPS che l’ipertensione tende a verificarsi in concomitanza con il coinvolgimento renale . Dal 1998, nello studio di 50 pazienti con CAP, è stato osservato che trentanove (78%) dei pazienti avevano un coinvolgimento renale comunemente accompagnato da ipertensione spesso maligna . Inoltre, nella maggior parte dei pazienti con biopsia renale sono stati dimostrati eventi trombotici renali che hanno mostrato malattia occlusiva dei piccoli vasi e microangiopatia trombotica . La biopsia renale del nostro paziente ha anche mostrato la microangiopatia trombotica un segno distintivo patologico dei CAPPUCCI.
I risultati di laboratorio nei pazienti con CAPS possono includere trombocitopenia, anemia emolitica che è spesso accompagnata da schistociti e coagulazioni intravascolari disseminate (DIC) . Gli autoanticorpi di interesse per diagnosticare APS sono anti-B2-glicoproteina I rilevato da enzyme-linked immunosorbant assay (ELISA), anticardiolipina (aCL), o lupus anticoagulante (LA) assay . I recenti criteri di classificazione riveduti del 2006 per gli AP hanno aggiornato il lasso di tempo per la presenza di titoli elevati di anticorpi antifosfolipidi da >6 settimane alla sua persistenza per> 12 settimane . Il nostro paziente ha dimostrato la presenza di anticorpi LA al momento del ricovero e sette settimane dopo il ricovero in ospedale, nonostante sottoposti a dialisi e plasmaferesi con perdita transitoria di anticorpi. La revisione della letteratura non è stata soddisfacente per quanto riguarda il periodo di tempo necessario per sviluppare test anticorpali positivi ricorrenti dopo la plasmaferesi. Dato che il nostro paziente ha perso l’anticorpo (LA delta 6.2–6.6 secondi) transitoriamente dopo la plasmaferesi, vorremmo aggiungere al mondo della letteratura che potrebbero essere necessarie 7 settimane per notare una recidiva nel titolo elevato di LA. Può anche essere la pena di ricercare questa linea temporale ulteriormente come ripetere test anticorpali prima di 12 settimane può essere sufficiente.
Gli studi di laboratorio sono diventati importanti criteri diagnostici per rilevare APS. L’attività di LA è rilevata da saggi di coagulazione che aderiscono alle linee guida della Società Internazionale di trombosi ed emostasi (ISTH), aggiornate nel 2009 da Pengo et al. che includono (a) tempo prolungato di coagulazione dipendente dai fosfolipidi rilevato in un test di screening (tempo di tromboplastina parziale attivata e tempo di veleno di vipera diluito di Russell), (b) mancata correzione del tempo prolungato di coagulazione durante gli studi di miscelazione, (c) correzione del tempo prolungato di coagulazione riscontrato nel test di screening aggiungendo fosfolipidi in eccesso e infine (d) esclusione di altre coagulopatie . Il cutoff dei criteri di test di screening nelle linee guida ISTH aggiornate include il valore di cutoff superiore al 99 ° percentile della distribuzione .
L’anticoagulante lupus è stato testato nel nostro istituto utilizzando il sistema reagente STACLOT LA 20, progettato per il rilevamento qualitativo di LA nel plasma mediante l’uso di fosfatidiletanolamina in fase esagonale (HPE). Il test STACLOT utilizza una tromboplastina povera di fosfolipidi progettata per essere LA sensibile. La procedura di test LA si basa sul seguente principio: il plasma di prova che si sospetta contenga LA viene prima incubato a 37°C con HPE e senza di esso. Successivamente, l’APTT viene eseguito su entrambe le provette utilizzando un reagente sensibile ALLA; se LA è presente nel plasma del test, sarebbe neutralizzato dall’HPE, e ciò comporterebbe un accorciamento del tempo di coagulazione rispetto a quello del tubo senza HPE. Confrontando la differenza tra i due tempi di coagulazione, è possibile identificare la presenza di anticorpi LA nel plasma di prova. Questo test è in grado di distinguere questi anticorpi LA da anticorpi antifattori, carenze di fattori ed eparina, poiché tutte e quattro le condizioni possono causare un prolungamento del test APTT.
Un cutoff di delta ≥8 secondi è stato determinato come risultato positivo. Il taglio per analisi è 20G / M PL come è la norma. È stato riferito che entrambi i test basati sul tempo di tromboplastina parziale attivata e il saggio del tempo di veleno di vipera diluito di Russsell sono appropriati per LA e un test positivo è sufficiente per LA positività.
Diagnosi differenziale per CAPs è impegnativo come sepsi, porpora trombotica trombocitopenica (TTP), sindrome emolitica uremica (HUS), e coagulazione intravascolare disseminata (DIC) tutti condividono caratteristiche simili . Tuttavia, le differenze tra queste entità possono essere elaborate per escluderle correttamente come diagnosi. I pazienti con sepsi e CAPS condividono i sintomi della sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) ed essendo che l’infezione è un fattore scatenante più comune per CAPS possono coesistere. Il TTP condivide caratteristiche simili di trombocitopenia, anemia emolitica, schistociti, disfunzione renale e caratteristiche neurologiche, ma non tendono ad avere anticorpi antifosfolipidi positivi . La diagnosi differenziale del nostro paziente al momento del ricovero includeva TTP; tuttavia, è stato notato che la sua attività ADAMTS13 era >5% e quindi non coerente con TTP e LA era positiva. La diagnosi di CAPS da altre sindromi microangiopatiche può essere molto impegnativa a causa dell’insorgenza acuta di trombosi che porta a insufficienza multiorgano; pertanto, la diagnosi precoce e la gestione sono imperativi per la sopravvivenza del paziente.
Le linee guida per il trattamento dei CAP includono una combinazione di anticoagulanti (AC), corticosteroidi (CS), immunoglobuline endovenose (IVIG), scambio plasmatico (PE) e ciclofosfamide . Tuttavia, sono emerse nuove modalità terapeutiche per il trattamento dei TAPPI, specialmente nei casi di tappi refrattari. Queste modalità di trattamento includono rituximab, defibrotide ed eculizumab . Rituximab, un anticorpo monoclonale chimerico contro l’antigene di superficie CD20 sulle cellule B è approvato per il trattamento del linfoma non-Hodgkin delle cellule CD20+ B e per l’artrite reumatoide. Rituximab è stato anche riportato nel trattamento di pazienti con LES grave e refrattario . Berman et al. ha esaminato il registro CAPS e identificato 20 pazienti trattati con rituximab in cui il 75% di questi pazienti si è ripreso da CAPS e il 20% è morto durante l’evento catastrofico. Dati i risultati di tale revisione è stato osservato che rituximab potrebbe svolgere un ruolo nel trattamento di pazienti aPL positivi e di quelli con CAP refrattari, ma la sua efficacia non può essere isolata a rituximab da solo poiché i pazienti hanno ricevuto una terapia combinata con AC, CS, PE e/o IVIG. Inoltre, la dimensione del campione del paziente era troppo piccola per trarre conclusioni fondate . Defibrotide, un’altra opzione di trattamento, è una miscela di filamento singolo e a doppio filamento fosfodiestere oligonucleotide derivati da suini mucosa del DNA e del suo meccanismo di azione è quello di ridurre la formazione di coaguli di sovraregolazione di prostaciclina e prostaglandina E2, riduzione di leucotriene B4, l’inibizione di monociti generazione anione superossido, espressione di trombomodulina sulle cellule endoteliali vascolari e alterazione dell’attività delle piastrine . Secondo Espinosa et al. defibrotide è stato riportato nell’uso di due pazienti con CAPS. Il primo paziente che inizialmente presentava trombocitopenia, proteinuria e necrosi dei tessuti molli delle sue cifre aveva un buon esito, ma il secondo che inizialmente presentava insufficienza renale complicata da trombosi intestinale e cutanea aveva un esito sfortunato che portava alla morte. Nello studio del registro CAPS su 280 pazienti è stato osservato che il recupero era più frequente in quelli trattati con anticoagulanti, ma dato che la maggior parte dei pazienti ha ricevuto una terapia di combinazione, il più alto tasso di recupero è stato raggiunto dalla combinazione di AC, CS, oltre a PE e/o IVIG. Ciclofosfamide in questo studio non ha dimostrato molto beneficio, ma questo è probabilmente dovuto al suo uso nei casi più gravi di TAPPI . Abbiamo deciso di rinunciare all’uso della ciclofosfamide data la gravità dell’insufficienza renale acuta del nostro paziente e la preoccupazione per la tossicità renale della terapia.
Anche se abbiamo tentato di utilizzare anticoagulanti nel nostro paziente, abbiamo notato un PTT significativamente prolungato con l’uso di eparina non frazionata sottocutanea. L’eziologia di tale risposta non è chiara e la revisione della letteratura non ha rivelato casi simili. Ripetere il test LA al momento rivelato ritorno di anticorpi positivi con delta di 10 secondi. Il paziente è rimasto sul prednisone al momento possibilmente contribuendo ad una diminuzione del titolo anticorpale nonostante la sua ricorrenza.
Data la mancanza di risposta del nostro paziente alla terapia standard e l’incapacità di anticoagulare, la nostra revisione della letteratura ha rivelato quattro pubblicazioni nella gestione di successo di CAPS con l’uso di eculizumab . Eculizumab è attualmente approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento dell’emoglobinuria parossistica notturna ed è stato recentemente approvato dalla FDA per il trattamento della sindrome emolitica uremica atipica . Vorremmo aggiornare il database della letteratura di un altro caso di CAPS trattati con eculizumab.
Sono stati proposti diversi meccanismi per la patogenesi di AP catastrofici come mimetismo molecolare, infezioni, attivazione della microvascolatura dell’endotelio e occlusioni di piccoli vasi con conseguente SIR e rilascio di citochine infiammatorie, prodotti del complemento (C3, C5) che in combinazione con anticorpi aPL hanno portato alla trombosi caratteristica dei CAPS . Sebbene i meccanismi alla base della patogenesi dei CAPS continuino a svelare, molte teorie hanno proposto che l’attivazione incontrollata del sistema del complemento sia un fattore importante per cui gli anticorpi aPL inducono lesioni tissutali . Nei modelli murini, l’APS è stato indotto dal trasferimento passivo di anticorpi aPL-IgG e si è riscontrato che il blocco del complemento a C3 utilizzando Crry-Ig, un inibitore esogeno di C3, ha impedito la perdita fetale, il ritardo della crescita e la lesione tissutale in questi modelli murini . Inoltre, in un altro studio su modelli murini, è stato dimostrato che l’interazione C5a-C5aR era un effettore critico della lesione tissutale indotta da anticorpi aPL e che la carenza di C5aR, l’antagonista C5aR e gli anticorpi monoclonali anti-C5 inibivano i mediatori e gli effettori della lesione tissutale e prevenivano gli effetti deleteri degli anticorpi aPL . Un altro studio ha anche dimostrato che i topi carenti di C6 avevano marcatamente ridotto gli aggregati piastrinici-leucocitari e l’occlusione trombotica. Gli animali che sono stati nuovamente trattati con anticorpi anti-C5 hanno impedito l’attività protrombotica degli anticorpi aPL sostenendo il fatto che il complemento terminale è un implicatore patogeno chiave nel meccanismo della trombosi mediata da anticorpi aPL, suggerendo in definitiva che gli anticorpi anti-C5 potrebbero essere utili nel trattamento di pazienti con CAPS .
Poiché diversi studi hanno dimostrato che l’attivazione del complemento svolge un ruolo chiave nella patogenesi della trombosi mediata da anticorpi aPL, l’uso di un inibitore terminale del complemento eculizumab è stato riportato come una nuova terapia in pochi casi di sindrome antifosfolipidica finora riportati in letteratura . Il primo caso di studio che riporta l’uso di eculizumab per il trattamento di CAPS riportato da Lonze et al. era di un paziente i cui TAPPI primari avevano portato a infarto del fegato, della milza, del cuore e dei reni. Dato che la funzionalità renale del paziente non si è mai ripresa, è stato sottoposto a trapianto renale e ha ricevuto eculizumab come profilassi per prevenire la microangiopatia trombotica in CAPS . A seguito di questo, uno studio riportato da Shapira et al. ha dimostrato una remissione sostenuta in eventi trombotici ricorrenti con la terapia con eculizumab per >3 anni di un giovane con CAPS che era stato resistente ad altri interventi standard. Alla luce di questi risultati e dell’esito positivo dell’uso di eculizumab, è stata riportata una serie di casi di tre pazienti che hanno ricevuto eculizumab dopo trapianto renale con dimostrato miglioramento della microangiopatia trombotica dovuta ad APS . È interessante notare che una serie di casi di follow-up di Lonze et al. l ‘ oms ha riportato il primo caso di utilizzo di eculizumab per i CAPS prima del trapianto renale è stato recentemente notato in letteratura. Questa serie di casi consisteva in tre pazienti con APS, due che avevano anche una storia di TAPPI che sono stati trattati con anticoagulante sistemico insieme a eculizumab. L’uso di eculizumab in questi pazienti prima e dopo il trapianto renale con un follow-up medio che va da 4 mesi a 4 anni ha mostrato finora esito positivo di allotrapianti renali funzionanti. Questi casi pubblicati rafforzano ancora una volta il fatto che eculizumab è un agente promettente per la prevenzione dei CAPS.
3. Conclusione
L’importanza di studiare gli inibitori del complemento per il trattamento di pazienti con CAPS merita certamente attenzione clinica. Vorremmo segnalare un altro caso di successo nella gestione dei TAPPI con l’uso di eculizumab, mostrando finora un promettente recupero in una malattia fatale nota. Eculizumab è stato usato nel nostro paziente durante il corso iniziale della sua malattia, senza eparina. Inoltre, è importante anche riconoscere che l’eparina ha un meccanismo inibitorio contro l’attivazione del complemento basato su modelli murini . Il corso di successo del nostro paziente durante la sua presentazione iniziale potrebbe essere attribuito al ruolo benefico di eculizumab e alla sua attività contro l’attivazione del complemento. Ciò si è verificato senza molto beneficio aggiuntivo di eparina a causa della reazione avversa iniziale al farmaco. Con il continuo successo del nostro paziente al recupero, è importante sottolineare il ruolo degli inibitori del complemento come terapia mirata diretta nei CAPS. Questo case report sottolinea ancora l’importanza degli inibitori del complemento come eculizumab per la futura gestione, il trattamento e la prevenzione dei CAPS.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi per quanto riguarda la pubblicazione di questo documento.
