Il team di Ozcan ha inizialmente identificato gli effetti di celastrol diversi anni fa, attraverso uno schermo di oltre 1.000 composti. Ozcan in seguito ha fondato ERX Pharmaceuticals per portare celastrol e altri sensibilizzatori di leptina nello sviluppo clinico; l’azienda sta ora testando celastrol in studi clinici di fase 1.

Il nuovo studio mostra che celastrol funziona attraverso una via di segnalazione pro-infiammatoria, aumentando la quantità di un recettore chiamato IL1R1. Questo recettore, che riceve segnali dall’interleuchina 1 della citochina, è essenzialmente il gatekeeper per le azioni metaboliche di celastrol, lo studio ha trovato.

“Se elimini IL1R1, l’effetto sensibilizzante e anti-obesità della leptina di celastrol è completamente scomparso”, afferma Ozcan, ricercatore senior dello studio.

I topi carenti di IL1R1 hanno anche perso altri benefici metabolici di celastrol, che includono la riduzione della resistenza all’insulina/diabete di tipo 2.

L’infiammazione è buona?

Scientificamente, la scoperta sembra un po ‘ sorprendente, ma è in linea con le precedenti scoperte di Ozcan. Gli articoli pubblicati su Nature Medicine (2011) e Cell (2017) indicano che la relazione tra infiammazione e obesità sembra essere più complessa di quanto precedentemente apprezzato. Stimoli infiammatori-citochine o attivazione di vie di segnalazione infiammatoria-era stato pensato per aiutare a guidare lo sviluppo di obesità e diabete di tipo 2. Ma Ozcan ei suoi colleghi hanno dimostrato che la segnalazione infiammatoria è effettivamente utile e necessaria per mantenere l’omeostasi del glucosio nel controllo. Infatti, la leptina stessa è una citochina pro-infiammatoria.

“Fondamentalmente, credo che le cascate di segnalazione infiammatoria siano state erroneamente considerate come il capro espiatorio della ricerca sull’obesità e sul diabete”, dice Ozcan. “Al contrario, il nostro lavoro ha dimostrato che è probabilmente la disfunzione delle vie di segnalazione pro-infiammatorie che contribuisce allo sviluppo dell’obesità e del diabete di tipo 2. Il problema è che il corpo diventa resistente alla segnalazione delle citochine, piuttosto che l’azione delle citochine è il problema.”

In ogni caso, i ricercatori ritengono che potrebbe essere possibile utilizzare la segnalazione di citochine, tramite ILR1, per alterare il nostro metabolismo e aiutarci a perdere peso.

Trovare IL1R1

ILR1 è stato identificato attraverso un approccio graduale. I ricercatori hanno prima studiato come celastrol cambia l’espressione genica nell’ipotalamo, la parte del cervello in cui la leptina fa la sua segnalazione. Hanno creato tre gruppi: topi magri, topi resi obesi da sovralimentazione e topi che erano obesi perché mancavano di recettori di leptina funzionanti.

Analizzando RNA nell’ipotalamo da tutti e tre i gruppi, Ozcan e colleghi homed in su un gruppo di geni il cui up – o down-regolazione potrebbe plausibilmente spiegare gli effetti di celastrol. In definitiva, la loro ricerca si è ristretta a geni alterati specificamente nei topi obesi sovralimentati, che avevano ancora recettori per la leptina. IL1R1 è salito in cima alla lista.

La scoperta di IL1R1 offre nuove potenziali opzioni per il trattamento dell’obesità. Celastrol sta producendo risultati incoraggianti di perdita di peso finora nelle prove in fase iniziale, ma dovrebbe infine fallire, ci possono ora essere altre strade da esplorare.

“Ora indagheremo su cosa regola IL1R1”, afferma Ozcan. “Potrebbe portare allo sviluppo di nuove molecole per il trattamento dell’obesità e delle malattie associate. Questo è un nuovo capitolo per comprendere la regolazione della fame.”

Xudong Feng, PhD, e Dongxian Guan, PhD, della Divisione di Endocrinologia e F. M. Kirby Neurobiology Center presso il Boston Children’s Hospital sono stati co-primi autori del documento. Lo studio è stato finanziato dal Dipartimento di Medicina del Boston Children’s Hospital, il National Institutes of Health e Fidelity Biosciences Research Initiative. Ozcan è fondatore scientifico, azionista e membro del consiglio di amministrazione di ERX Pharmaceuticals.