az EPA első , 1986-ban közzétett rákkeltő kockázatértékelési irányelvei közel két évtizedes tapasztalat és tudományos konszenzus eredménye. Az EPA azóta jelentős tapasztalatokat szerzett a rák kockázatértékelési megközelítéseinek alkalmazásában. Ezzel párhuzamosan a kockázatértékelés és a toxikológiai vizsgálatok tudománya tovább fejlődött, és az EPA-nak foglalkoznia kellett az 1986-os iránymutatásokban kifejezetten nem tárgyalt helyzetekkel, például a gyermekek kockázatértékelésével. Az EPA rákkeltő anyagok kockázatértékelésére vonatkozó iránymutatásainak 2005-ös frissítése megerősítette az Ügynökség tapasztalatait, átfogóbb és átláthatóbb iránymutatást nyújtott az eredeti iránymutatásokban nem teljesen kidolgozott témákkal kapcsolatban, és rugalmasságot biztosított a tudomány terén várható előrelépések figyelembevételéhez.
Az 1996 és 2005 közötti időszakban az EPA eseti alapon alkalmazta a felülvizsgált iránymutatás-tervezet elveit és eljárásait az új veszélyazonosítások és dózis-válasz értékelések során, olyan időközi iránymutatás-tervezetet alkalmazva, amely a kockázatértékelési módszerek fejlődését jelentette, nem pedig a módszertan drámai változását. 2005 óta az EPA alkalmazza az új 2005-ös iránymutatásokat, amelyek tükrözik az EPA felhalmozott tapasztalatait és a rákfelméréssel kapcsolatos ismereteink terén elért előrelépéseket. Másrészt az 1986-os iránymutatások alapján készített számos anyagra vonatkozó értékelés továbbra is érvényes. Ezért a rákkeltő anyagok dózis-válasz értékelése az 1986-os iránymutatások és az újabb iránymutatások alkalmazásának keverékét tükrözi.
a karcinogén hatások veszélyének azonosítása. Az EPA irányelvei az adatok három tág kategóriáját ismerik el: (1) humán adatok (elsősorban epidemiológiai); (2) hosszú távú kísérleti állati biológiai vizsgálatok eredményei; és (3) alátámasztó adatok, beleértve a genotoxicitás és más releváns tulajdonságok rövid távú vizsgálatát, farmakokinetikai és metabolikus vizsgálatokat, valamint a szerkezet-aktivitás összefüggéseket. A rákkeltő anyagok veszélyes azonosítása során az iránymutatások szerint az emberi adatokat, az állati adatokat és az alátámasztó bizonyítékokat egyesítik a bizonyítékok súlyának (jaj) jellemzésére az ágens emberi rákkeltő potenciáljára vonatkozóan. A jelenlegi, 2005-ben véglegesített iránymutatások azt javasolják, hogy a Jaj-t ne csak hierarchikus kategóriákban, hanem narratív kijelentésekkel fejezzék ki, és külön-külön fejezzék ki őket az orális és az inhalációs útvonalakra. A 2005. évi iránymutatások által elismert általános kategóriák a következők :
- emberre nézve karcinogén
- emberre nézve valószínűleg karcinogén
- a karcinogén potenciálra utaló bizonyíték
- nem megfelelő információ a karcinogén potenciál értékelésére
- emberre nézve valószínűleg nem karcinogén
Az 1986 – os iránymutatások alapján ezt a Jaj-t úgy foglaltuk össze, hogy megfelel a hierarchikus kategóriák egyikének :
A csoport-emberre nézve karcinogén: a kórokozó ok-okozati összefüggésének igazolására megfelelő humán adatokkal rendelkező szerek emberi rákkal (jellemzően epidemiológiai adatok).
B csoport – valószínűleg rákkeltő az emberre: Olyan szerek, amelyek elegendő bizonyítékkal rendelkeznek (azaz ok-okozati összefüggésre utalnak) állati biológiai vizsgálati adatokból, de vagy korlátozott számú emberi bizonyítékkal rendelkeznek (azaz lehetséges ok-okozati összefüggésre utalnak, de nem kizárva az alternatív magyarázatokat; B1 csoport), vagy kevés vagy egyáltalán nem állnak rendelkezésre humán adatok (B2 csoport).
C csoport-emberre potenciálisan rákkeltő anyagok: korlátozott állatkísérletekkel rendelkező szerek, kevés vagy egyáltalán nem állnak rendelkezésre humán adatok.
D csoport – humán karcinogenitás szerint Nem osztályozható: olyan szerek, amelyek nem rendelkeznek megfelelő adatokkal sem az emberi karcinogenitás alátámasztására, sem megcáfolására.
E csoport-bizonyíték a nem karcinogenitásra emberben: olyan szerek, amelyek legalább két megfelelő állatkísérletben, illetve mind a megfelelő epidemiológiai, mind az állatkísérletekben nem mutatnak karcinogenitásra utaló bizonyítékot.
minden olyan HAP esetében, amelyet bármelyik iránymutatás alapján karcinogenitás szempontjából értékeltek, az 1.táblázat (PDF) (8PP, 42k) bemutatja a legutóbbi értékelésben meghatározott kategóriacímkét (amely a jelenlegi vagy a korábbi iránymutatásokon keresztül történhet). A jövőben valamikor a táblázat tartalmazhatja az elbeszélő bajok kivonatait is. Ezek a Jaj Kategóriák azt a relatív bizonyosságot fejezik ki, hogy ezek a szerek rákot okozhatnak az emberekben. A kategóriák kifejezetten nem jelentik a veszély relatív szintjét vagy a konzervativizmus mértékét, amelyet a dózis-válasz értékelés. Például egy C csoportba tartozó anyag (lehetséges humán rákkeltő anyag) az 1986-os iránymutatások szerint nagyobb rákkockázatot jelenthet több ember számára, mint egy másik a csoportba tartozó anyag (ismert humán rákkeltő anyag), mégis nagyobb a bizonyosság az utóbbival kapcsolatos kockázat tekintetében. Az EPA WOE osztályozásai a bizonyítékok mennyiségére és minőségére összpontosítanak arra vonatkozóan, hogy egy anyag rákkeltő-e az emberre, nem pedig az anyag esetleges kockázati szintjére. A rákkeltő anyagok dózis-válasz értékelése. Az EPA eredeti rákellenes irányelveinek 1986-os közzététele óta jelentős új ismeretek alakultak ki a kémiai karcinogenezis folyamataival és az emberi rák kockázatának értékelésével kapcsolatban. A 2005-ös iránymutatások elismerik mind a lineáris, mind a nemlineáris hatásmódokat a rákkeltő anyagok esetében. A dózis-válasz kapcsolat az irányelvek alapján történő értékelésekor a megfigyelhető tartományban lévő rákos adatokat egy közös dózis-válasz modell alkalmazásával elemezzük, függetlenül a hatásmódtól. A kiindulási ponttól számított alacsonyabb dózisokra történő extrapoláció módja attól függően változhat, hogy a rendelkezésre álló adatok lineáris vagy nemlineáris hatásmódot jeleznek-e.
az iránymutatások szerint a lineáris extrapoláció akkor megfelelő, ha a bizonyítékok alátámasztják a közvetlen DNS-reaktivitás vagy más, az alacsony dózisú régióban lineárisnak vélt hatásmechanizmus miatti génmutáció hatásmódját. A lineáris hatásmód akkor is megközelítés lesz, ha a rendelkezésre álló bizonyítékok nem elegendőek a nemlineáris extrapolációs eljárás alátámasztására, még a DNS reaktivitására vonatkozó bizonyítékok hiányában is. Nemlineáris módszereket kell alkalmazni, ha elegendő bizonyíték áll rendelkezésre a nemlineáris hatásmód alátámasztására.
a lineáris rákkeltő anyagok esetében az EPA jelenlegi rákkockázati becslési folyamata a belégzésre vonatkozó egységkockázati becslésen (URE) és a lenyelésre vonatkozó Rákkeltő hatás meredekségén (CPS) alapul. Az URE azt a felső határértéket jelenti, amely az egész életen át tartó rákkockázatot jelenti, amely becslések szerint egy szernek az egész életen át tartó folyamatos expozíciójából származik, a levegőben 1 6 g/m3 koncentrációban. Az URE értelmezése a következő lenne: ha az URE = 1,5 x 10-6 Ft/m3, akkor várhatóan legfeljebb 1,5 felesleges daganat alakul ki 1 000 000 emberre, ha egész nap, egész életen át minden nap 1 Ft / köbméter levegő koncentrációnak van kitéve. A CPS egy felső határ, amely általában megközelíti a 95% – os konfidencia határ, a megnövekedett rákkockázatra egy életen át tartó orális expozíció esetén. Ezt a becslést, amelyet általában az érintett populáció/mg/kg / nap arányegységeiben fejeznek ki, általában a dózis-válasz kapcsolat alacsony dózisú régiójában, vagyis az 1: 100-nál kisebb kockázatoknak megfelelő expozíciók esetében használják. Az URE és a CPS a kockázat valószínű felső határú becslései (azaz a tényleges kockázat valószínűleg alacsonyabb, de nagyobb lehet). Mivel azonban az URE és a CPS számszerűsíthetetlen feltételezéseket tükröz az alacsony dózisú hatásokról, felső határaik nem valódi statisztikai megbízhatósági határok. A táblázatos Ure-ket és CPSs-eket az EPA és a kaliforniai EPA fejlesztette ki, és egy prioritási rendszer választotta ki őket.
