nem homogén többállapotú modellt használtunk a túldiagnózis gyakoriságának becslésére a nem progresszív BCs várható számától a képernyőn észlelt rákos esetek között a populáció-alapú szervezett szűrőprogram mammográfiával 50-69 éves nőknél Stockholm megyében, Svédországban. Megállapítottuk, hogy a képernyőn észlelt invazív esetek csak 0,43%-át diagnosztizálták túl. A túldiagnózis gyakorisága az elterjedt körben háromszor nagyobb volt, mint a következő fordulókban. Megmutattuk, hogy a nem homogén modell jobban illeszkedik az adatokhoz, mint a homogén modell.
a túldiagnózis gyakoriságára vonatkozó közzétett becslések változtak a szűrési program típusa, a vizsgálat megtervezése, a kontrollcsoport megválasztása, a becslési módszer és az átfutási idő beállítása (az az idő, ameddig a szűrés elősegíti a diagnózist a szűrés hiányához képest) . A svéd adatokon alapuló túldiagnózist négy RCT-ben és két megfigyelési tanulmányban becsülték meg.
A túldiagnózis becslése a svéd RCTs alapján
a Stockholmi vizsgálatban két szűrési kört végeztek 40 318 40-64 éves nőnél, és 20 000 kontrollt is meghívtak egy szűrési fordulóra a vizsgálat végén. A Stockholmi vizsgálat alapján két becslést készítettek a túldiagnózisról. Gotzsche 49% – os túldiagnózist talált az összes BCs relatív kockázatának összehasonlításával a szűrési időszakban . Azonban a rák korábbi kimutatása miatt növekvő incidencia elkülönítésének elmulasztása (az úgynevezett átfutási idő probléma) a túldiagnózis túlbecslését eredményezi. Moss megállapította, hogy az invazív (0,81 versus 0,85 per 1000 fő-év a szűrt és a kontroll csoportban) és az összes BC kumulatív előfordulási arány (0,88 versus 0,91 per 1000 fő-év a szűrt és a kontroll csoportban) hasonló volt a két kar között 15 év utánkövetés . Meg kell jegyezni, hogy mivel a kontrollcsoportot egyetlen képernyőre is meghívták, ami némi túldiagnózishoz vezethet a kontrollcsoportban, a túldiagnózist valószínűleg alábecsülték ebben a megközelítésben. A szervezett szűrési program későbbi szűrési fordulóiban a túldiagnózis gyakoriságára vonatkozó megállapításaink összhangban voltak Moss Stockholmi kísérletében talált megállapításaival, amelyek nem mutattak bizonyítékot a túldiagnózisra az incidens képernyők eredményeként .
hasonló eredményeket találtak a két megyei vizsgálatban és a göteborgi vizsgálatban; -0,02 és -0,03 per 1000 abszolút többlet kumulatív incidenciát találtak az összes BCs-ben a két vizsgálatban a szűrt csoportban . Duffy et al. homogén négyállapotú modellt alkalmazott a túldiagnózis számszerűsítésére . A túldiagnózis gyakorisága az elterjedt és a két egymást követő fordulóban 3,1%/4,2%, illetve 0,3%/0,3% volt a két megyei/Göteborgi vizsgálatban. Ezek a becslések összhangban vannak becsléseinkkel, és megerősítik a túldiagnózis alacsony szintjét. A két megyei tárgyalás egyik megyéjéből származó 29 éves nyomon követési adatok felhasználásával Yen et al. továbbá megerősítette, hogy a szűrés nem vezetett a BC túlzott előfordulásához a szűrt csoportban (kockázati arány 1,00), ahol 100 000 további képernyőt végeztek a kontroll csoporthoz képest. Nem találtak bizonyítékot az invazív vagy in situ BC túldiagnózisára .
a túldiagnózisra vonatkozó becslés a Malm I vizsgálat alapján megbízhatónak tekinthető a stop-képernyő kialakítása miatt (a kontrollcsoportba tartozó nőket soha nem hívták meg szűrésre) és a megfelelő követési idő . Zackrisson et al. a túldiagnózis gyakoriságát az összes BCs esetében 10%-ra, az invazív BCs esetében pedig 7% – ra becsülték az 55-69 éves nőknél véletlenszerűen hozzárendelve, összehasonlítva a meghívott és a kontrollcsoportok incidenciáját 15 éves követés után, a vizsgálat befejezése után . Az Egyesült Királyság BC testülete újraszámította a becsült túldiagnózist, összehasonlítva a többletszámokat a különböző nevezőkkel ,például a kontrollcsoportban/meghívott csoportban a teljes nyomon követési időszakban diagnosztizált rákok számát vagy a szűrési időszakban diagnosztizált rákok számát a meghívott csoportban. A becslések 11% – ról 29% – ra változtak. Bár az RCT-k jó lehetőséget nyújthatnak a túldiagnózis számszerűsítésére, a jelenlegi szervezett szűrési program általánosíthatósága továbbra is kétséges.
A túldiagnózis becslése a szervezett szűrőprogramok alapján
Zahl et al. az invazív BC életkor-specifikus előfordulását használta 1971-2000 között a mammográfiai szűrés bevezetése utáni növekvő előfordulás számszerűsítésére Svédországban . Úgy becsülték, hogy a túldiagnózis gyakorisága az 50-69 éves nőknél 45% volt, azonban az átfutási időt nem igazították megfelelően, és az előfordulás időbeli növekedését nem vették figyelembe. Jonsson et al. az előfordulási arány megközelítését is alkalmazta a túldiagnózis számszerűsítésére 11 kívül 20 országok a szervezett szűrés végrehajtása után . A szűrés előtti incidenciát (15 évvel a szűrés megkezdése előtt) használták a szűrés hiányában várható incidencia kiszámításához a szűrési időszak 2000-ig. A stabil fázisban a túldiagnosztizálás arányát 54%-ra, illetve 21% – ra becsülték az 50-59, illetve a 60-69 éves korcsoportban, az átfutási idő kiigazítása után. Meg kell jegyezni, hogy a megnövekedett előfordulási gyakoriság az újonnan érkezők körében elterjedt szűrési hatásból, a változó tendenciákhoz vezető kockázati tényezők lehetséges változásaiból stb .származhat; ezért nem szabad teljes mértékben a túldiagnózisnak tulajdonítani. A Stockholm Megyei szervezett szűrési program adatai azonban nem szerepeltek ebben a tanulmányban, és a szűrés előtti időszak megválasztása befolyásolhatta a túldiagnózis becslését . Ezért nehéz volt összehasonlítani a megállapításainkkal.
az átlagos tartózkodási idő becslése
a 40-49, 50-59 és 60-69 (2,60, 2,16 és 3,52 év) nők MST-jére vonatkozó becsléseink alacsonyabbak voltak, mint a két megyei vizsgálatban korábban jelentett MST-k (2,44, 3,70 és 4,17 év) . Tanulmányunkban számos oka van a rövidebb MST-knek. Először is, a modellünkben szereplő tartózkodási idő a progresszív BCs-ben eltöltött időt jelenti. A végtelen tartózkodási idővel rendelkező nem progresszív BC-ket elválasztottuk. Másodszor, kimutatták, hogy összefüggés van a hormonpótló terápia (HRT), a BC kockázat és az ottlét ideje között . Svédországban a HRT használata 1990-től kezdődően nőtt, 2002 után pedig csökkent, és a HRT használatának többsége az 50-59 éves korosztályban volt . A HRT alkalmazása növeli az invazív lobularis carcinoma kockázatát, amelynek rövidebb tartózkodási ideje van, mint a ductalis carcinoma . Ez megmagyarázhatja, hogy miért kaptunk alacsonyabb becsléseket az MST-ről az 50-59 éves nőknél. Egy másik magyarázat az lehet, hogy Duffy et al. a populáció korcsoportokba való besorolásához használt életkor véletlenszerű hozzárendelés alapján, függetlenül attól, hogy hány évesek voltak a vizsgálat végén, és az MST-t külön becsülték meg ezekre a csoportokra. Például a véletlenszerűen kiválasztott 50-59 éves nők 57-66 évesek voltak a vizsgálat végén, így átlagosan 3-4 évvel idősebbek voltak a vizsgálati időszak alatt. A hosszabb MST becslése az 50-59 éves korosztályban, amelyet Duffy et al. részben a 60-69 éves korban megfigyelt hosszabb MST-nek tulajdonítható. Ellentétben, modellünkben, egy nő hozzájárulhat az MST becslésének valószínűségéhez különböző korintervallumokban, amikor a korcsoportokban mozognak.
aggodalmak az in situ rákokkal kapcsolatban
a ductalis carcinoma in situ rák előfordulása jelentősen megnőtt a szervezett szűrőprogram bevezetése óta . Ezt a növekedést a túldiagnózis markerének tekintették . Az in situ és az invazív BCs ugyanabban az állapotban történő kombinálásával érzékenységi elemzést végeztek a túldiagnózis becslésére (további 1.és 2. fájl). 51,6 nem progresszív BC esetet találtak 9631 in situ és invazív BC eset között, ami 0,54% – os túldiagnosztizációnak felel meg (3.Kiegészítő fájl). Bár valamivel magasabb túldiagnózist találtak, a túldiagnózis gyakorisága még mindig alacsony volt. Hasonló eredményeket mutatott a hat állapotú modell a 40-49 éves nőknél, ami arra utal, hogy a képernyőn észlelt in situ rákok többsége klinikailag jelentkezett volna szűrés hiányában .
erősségek és korlátozások
a túldiagnosztizálásra vonatkozó becslésünk nem homogén modellen és nagyszabású szűrési adatokon alapul, számos erősséggel rendelkezik. Első, legjobb tudomásunk szerint, ez az első tanulmány, amely egyedi szűrési előzményeket használ a Túldiagnózis gyakoriságának számszerűsítésére a Stockholmi szervezett szűrési programban. A legtöbb vizsgálatban használt összesített adatok nem tükrözik a szűrés tényleges expozícióját. A Stockholmi szűrési programban az egyéni szűrési előzményeket a kezdetektől gyűjtötték, minőségellenőrzéssel ellenőrizték, és rendszeresen tárolták a nyilvántartásban. A részvétel dátumát és státuszát, a mammográfiai eredményeket, a nyomon követési értékeléseket és a rák kimenetelét prospektív módon rögzítették . Másodszor, a nem vizsgált populáció (szűrés hiányában a BCs várható száma) olyan Természettudományi modellezésből származik, amely ugyanazokat a jellemzőket (kockázatokat) biztosítja a nem vizsgált populáció és a szűrt populáció között. Így megakadályozható a kontrollcsoportok megválasztásából eredő torzítás. Harmadszor, a modellünkben figyelembe vettük az életkorra jellemző incidenciát és az ott-tartózkodási időt. A nem homogén modellben darabonként állandó átmeneti arányokat alkalmaztak, és az adatokat jobban illesztették, mint a hagyományos homogén modell, állandó sebességgel.
vannak olyan korlátozások, amelyek befolyásolhatták a túldiagnózisra vonatkozó becsléseinket. Először is, a BC esetek észlelési módja téves lehet. Például az 1920-1941-ben született nőket meghívhatták volna legalább egy vetítési fordulóra a Stockholmi perben. Lehet, hogy az SSD-ket tévesen osztályozzák PSD-ként. Lidbrink et al. megállapította, hogy a stockholmi szervezett szűrésen a daganat mérete az elterjedt szűrést végző szűrőegységekben hasonló volt ahhoz az egységhez, ahol a vizsgálatot végezték . A szervezett szűrési programon kívül végzett mammográfia szintén torzíthatja eredményeinket. A részvételi arány Svédország sűrűbben lakott megyéiben, beleértve Stockholm megyét is, alacsonyabb volt, mint Svédország más megyéiben, ami a magán mammográfiához való magasabb hozzáférésnek tudható be, különösen a program első éveiben . A magánszektorban diagnosztizált rákos eseteket tévesen osztályozhatják NPs-ként a szervezett szűrési programban. A CP-re való áttérés kockázatát túlbecsülhetik, ami a túldiagnózis alulbecsléséhez vezethet.
másodszor, a progresszív rák kimutatásából eredő túldiagnózist azoknál a nőknél, akik meghaltak, mielőtt a rák tünetessé vált volna, nem számoltuk a vizsgálatunkban. A modell lehetséges kiterjesztése az, hogy a halált külön állapotnak tekintjük . Emellett Stockholmban az 50-59 és 60-69 éves nők halálozási aránya 1989 és 2014 között 3,2 és 7,98 volt 1000 nőévenként . Így egy 2,16 éves tartózkodás ideje alatt ezer nőre 6,91 haláleset várható azokban a progresszív, képernyőn észlelt melles esetekben, 50-59 éves korban. Más szavakkal, a halál miatti túldiagnózis ésszerű becslése körülbelül 0,69% lenne az 50-59 éves nők esetében. A 60-69 éves nők megfelelő becslése 2,8% lenne, ha 3,52 éves tartózkodási időt kapnának. A valódi érték alacsonyabb lesz, ha figyelembe vesszük az átfutási idő és a tartózkodási idő közötti különbséget.
harmadszor, figyelembe kell venni a természettudomány modellezésében tett feltételezéseket. Feltételeztük, hogy a teszt érzékenysége állandó az idő, az életkor és a BC típusa szerint. Az adatok hiánya miatt a szűrőeszközök, például a digitális mammográfia fejlesztésének hatását nem lehetett figyelembe venni. Ezenkívül feltételezték, hogy a következő szűrési körben hamis negatív eseteket észlelnek a valószínűség funkció egyszerűsítése érdekében. Lehet, hogy kissé túlbecsüli a teszt érzékenységét. Ezenkívül nem homogén modellünk egy bizonyos beavatási időt igényel, ahol a valódi állapot vagy ismert, vagy modellezhető . A modellt úgy korlátoztuk, hogy a BC kockázata 40 éves kor előtt nulla volt. Érzékenységi elemzést végeztünk ennek a modell feltételezésnek az ellenőrzésére. Az eredmények hasonlóak voltak, amikor a kezdeti időt 35 vagy 45 évnek feltételezték (nem látható). Az 1989-2004-es évek Stockholmi rákregiszterének átlagos előfordulási arányát használták a BC-től mentes progresszív PCDP-hez való átmenet közelítésére a 40-49 éves korcsoportban. Az alapul szolgáló preklinikai előfordulási arány magasabb lehet, mint a klinikai előfordulási arány, mivel az előfordulás az életkorral növekszik. Ez befolyásolhatja a paraméterek egyéb becsléseit, különösen a 40-49 éves nők MST-jét, ha az arány nem képviseli a háttér előfordulását.
negyedszer, a túldiagnózis becslésének robusztusabb CI-je kiszámítható a bootstrapping módszerrel. Mivel azonban a becsléshez több mint 400 000 nő egyéni szűrési előzményeit használták fel, a becslési eljárás nagyon időigényes volt.
egy másik fontos kérdés az, hogy a valószínűségi függvény lehet lapos, és azonosíthatósági problémához vezethet. Még akkor is, ha modellünk jól illesztette az adatokat, nem zárhatjuk ki a modell hibás specifikációját. A valódi progresszió BC lehetett volna egyszerűsíteni a mi négy állam modell. Az elégtelen vagy hiányos (cenzúrázott) adatok miatt nehéz lehet a helyes becslések beszerzése. Az egyéb paraméterek sikeres becsléséhez és a túldiagnózis további számszerűsítéséhez modellünk a klinikailag kimutatott rákos megbetegedésekből származó információkra támaszkodik, beleértve az ICs – t és az NPs-t (akik a leginkább informatív esetek voltak az adatkészletben, mivel a CP-re való pontos átmeneti idő ismert). Korábban megmutattuk, hogy egy kicsavart csoport bizonyos hányada (5-10%), mint a soha nem részt vevők, stabilizálhatja a modellt . Ezért szükségesnek tűnik a valószínűségi függvény ellenőrzése. Ellenőriztük a Karush-Kuhn-Tucker feltételeket, hogy megbizonyosodjunk arról, hogy az optimalizálási algoritmus valóban konvergált-e.
eredményeink a következő betekintést nyújtják a jövőbeli kutatásokhoz. Először is, érdemes lenne felmérni az időszak hatását a BC kockázatára, az tartózkodási időre és az érzékenységre annak vizsgálata érdekében, hogy a HRT-nek és a digitális mammográfiának való kitettség hogyan befolyásolta a túldiagnózis gyakoriságát. Másodszor, a túldiagnózis becsléseinek további összehasonlítását más értékelési módszerek alapján, mint például a kumulatív incidencia módszer, ugyanabban az adatkészletben kell elvégezni, hogy szilárdabb bizonyítékokat szolgáltassanak a politikai döntéshozók számára a megállapítások további megerősítéséhez .
a túldiagnózis gyakorisága a szervezett szűrési programban a nem progresszív BC esetek látens arányától függ, de a szűrési programtól is, ahol magasabb részvételi arány vagy jobb érzékenység a jobb szűrőeszközök miatt a túldiagnózis magasabb gyakoriságához vezet. Mérlegelni kell a szűrővizsgálat előnyei és káros hatásai közötti egyensúlyt, és ezért rendszeresen ellenőrizni kell a mortalitás csökkenését és a túldiagnosztizálást .
