3.2 kemoterápiás szerek szállítása
a rák kezelésére alkalmazott kemoterápiának sok hibája van a gyógyszerek toxicitása miatt a normál egészséges sejtekre, valamint a tumorsejtek által a rákellenes gyógyszerrel szemben kifejlesztett rezisztenciára . A használt rák kemoterápiával kapcsolatos fő kellemetlenségek a tumorsejtek specifikus céljának hiánya, ezért gyenge tumorellenes hatás. A rákterápia kihívása az, hogy tudjuk, hogyan lehet egy gyógyszert érintetlenül eljuttatni minden rákos sejt citoszoljába, megkímélve az egészséges sejteket.
kimutatták, hogy a poliargininek 500 Da-t meghaladó rakományt hordoznak molekuláris elektroporációval a sejtmembránon, ami megoldhatja a gyógyszerszállítási probléma egy részét . A jól megválasztott linkerek és anionok használata azonban segíthet a rákos sejtek megcélzásában és hozzájárulhat a sikeres konjugációs folyamathoz. Például a CXC kemokinreceptor 4 (CXCR4) túlexpresszálódik különböző típusú rákokban, beleértve a prosztata -, mell -, vastagbél-és kissejtes tüdőrákot. Snyder et al. összekapcsolta a CXCR4 receptor ligandumot, DV3, két transzdukálható rákellenes peptidhez: egy p53-aktiváló peptid (DV3-TATp53C’) és egy ciklinfüggő kináz-2 antagonista peptid (DV3-TAT-RxL). A CXCR4 receptort expresszáló tumorsejtek kezelése DV3-TATp53C’ vagy DV3-TAT-RxL célzott peptidekkel a tumorsejtek pusztulásának fokozódását eredményezte a nem célzott szülői peptidekkel végzett kezeléshez képest . Ezenkívül a hipoxia által indukálható 1-es faktor (HIF), az oxigén homeosztázisában központi transzkripciós faktor, az oxigénfüggő degradációs doméneken (ODD) keresztül szabályozható annak oxigénfüggő degradációs doménjei (Hifa). Az ODD (NODD és CODD) amino – és karboxil-terminális szekvenciáit a TAT-hoz fuzionálták, és William et al. Kimutatták, hogy ez az injekció jelentősen felgyorsult helyi angiogén választ és a glükóz transzporter-1 gén expressziójának indukcióját okozza, ezáltal további terápiás utakat nyit meg az ischaemiás betegségek számára .
egyes rákos sejtekben, mint például a melanoma (felnőtteknél gyakori szemrák), úgy tűnik, hogy a p53-at gátolja a HDM2 túlzott expressziója. Egy transzdukálható peptidet teszteltek, amely gátolja a HDM2-t és a Bcl-2-t a tumor-specifikus apoptózis indukálására való képességük szempontjából . Ebben a vizsgálatban kimutatták, hogy az anti-Bcl-2 peptid apoptózist indukált a tumorsejtekben, de a normál sejtekben és szövetekben is változó szintű toxicitást okozott. Éppen ellenkezőleg, az anti-HDM2 peptid apoptózist indukált tumorsejtekben, kevés hatással a normál sejtekre terápiás dózistartományban. Ez a peptid a retinoblastoma regresszióját is okozta nyúl szemében, minimális károsodással a normál szemszövetekben. Arra a következtetésre jutottak, hogy a HDM2 gátlása ígéretes stratégia lehet az uvealis melanoma és a retinoblastoma kezelésében, és ez a stratégia hatékony technológia lehet a rákellenes terápia helyi szállításához a szem számára.
a szórványos vesesejtes karcinómában (RCC) szenvedő betegek többsége a Hippel-Lindau (VHL) tumorszuppresszor gén mutációját mutatja. A HIV-TAT fehérje transzdukciós doménjének konjugációja a VHL géntermék (pVHL) béta-doménjében lévő aminosav szekvenciához (104-123) megállította, majd in vitro csökkentette a 786-O veserák sejtjeinek proliferációját és invázióját. Emellett a napi i.p. injekciók a konjugátummal elhalasztották, és egyes esetekben részleges regressziót okoztak a vese tumorokban, amelyeket meztelen egerek hátsó szárnyába ültettek be .
a p16ink4a tumorszuppresszor gént, amely a cdk3 4 inhibitora, gyakran inaktiválják intragén mutáció, homozigóta delécióés metilációval összefüggő transzkripciós elnémítás nagyszámú emberi daganatban, főleg hasnyálmirigyrákban. A P16-ból származó szintetikus peptiddel és az Antennapedia hordozó szekvenciával kezelt állatok, amelyekben trójai p16 peptidnek neveztük el, csökkent AsPC-1 és BxPC-3 S.C. tumorokat mutattak. Így arra a következtetésre jutunk, hogy a trójai p16 peptidrendszer, egy génorientált peptid peptidvektorral párosulva, kísérleti hasnyálmirigyrák terápiában működik .
nemrégiben Sonia et al. a doxorubicin (Dox) összekapcsolása három sejtbe behatoló peptidhez, a tat, a penetratin és a maurocalcine (Dox-CPPs) jó stratégia az MDA-MB 231 emlőrákos sejtek és a cho sejtek DOX-rezisztenciájának leküzdésére (3 .ábra). Arról is beszámoltunk, hogy az összes konjugátum képes elősegíteni a sejtek apoptózisát az emlőrák-rezisztens sejtekben MDA-MB 231 kisebb koncentrációban, amely önmagában a Dox-hoz szükséges. Valóban, az apoptózis haláláról kimutatták, hogy korrelál a létra-internukleoszomális degradációval, kromatin összehúzódás, kaszpáz aktiváció, Bad és Bax aktiváció oligomerizációval a mitokondriális membránon, valamint a citokróm felszabadulása c. Annak ellenére, hogy az apoptózisban a DOX által kiváltott hatékony Bcl-2 túlzott expresszió önmagában, az ilyen hatásosság nem bizonyult elégségesnek a DOX-CPP által kiváltott sejtes apoptotikus halál esetén. Egyébként ezek az eredmények arra utalnak, hogy vannak más apoptotikus jelátviteli utak is, független a mitokondriálistól, amelyek a Dox-CPP apoptózisban érintettek. Ezenkívül a DOX nagyobb hatékonysága a CPPs-hez kapcsolódva nem csak a sejteken való nagyobb felhalmozódásának, hanem más jelátviteli utak felbujtásának is köszönhető. Ezen útvonalak közé tartoznak a halálreceptorok és a JNK útvonal aktiválása .
egy másik tanulmány, amelyet Leslie Walker et al. kimutatták, hogy a konjugált Dox mind az ELP-hez, mind a SynB1-hez megakadályozza a tumor fejlődését egerekben. Valójában a DOX konjugációja a SynB1-ELP-hez hipertermikus állapotban hatékonyabb volt a tumor gátlásában, mint önmagában a Dox, amely kétszer magasabb volt. Az ilyen koncepciót reményteljes peptidjelölteknek tekintették a kábítószer-szállításhoz . A DOX rákellenes aktivitása szintén fokozódott, amikor egy gyógyszeradagoló rendszert építettek ki 25 nm-es arany nanoszférák (GNSs) kifejlesztésével, amelyek négyhez konjugáltak .
egy hőérzékeny kvantumpontot szintetizáltunk, amely “igény szerinti” sejtfelvételi viselkedést mutat a CPP hőmérséklet-indukált “árnyékolása / árnyékolása” révén a felületen. A poli (N-izopropilakrilamid) (PNIPAAm) és a CPP terminális végein biotinilezést végeztek, és biotin-sztreptavidin kölcsönhatás révén a sztreptavidinnel bevont kvantumpontok (QDs-Strep) felületére együtt immobilizáltak. Nevezetesen alacsonyabb kritikus oldathőmérséklet (LCST) mellett a hidratált PNIPAAm láncok blokkolták a CPP sejtfelvételét. Ezt a hatást lebontották, amikor az LCST-t megemelték, hogy a CPP-részek ki legyenek téve a sejtfelszínen, ami QD sejtfelvételhez vezet.
