Értékelés
visszatérő vagy áttétes fej-és nyaki laphámsejtes karcinómában (hnscc) szenvedő betegek a platina alapú kemoterápiás kudarc után továbbra is nagyon rossz prognózisúak. Azoknál a betegeknél, akiknél a tumor progressziója vagy kiújulása a platina tartalmú kemoterápia utolsó dózisát követő 6 hónapon belül következett be, Ferris és munkatársai közzétették egy III .fázisú randomizált vizsgálat eredményeit, amely a nivolumab hatékonyságát és biztonságosságát értékelte. Az elmúlt évtizedben a második vonalbeli relapszusos/metasztatikus (R/M)-HNSCC-ben szenvedő betegek túlnyomórészt vagy monoterápiában részesültek kemoterápia (CT) vagy a legjobb szupportív ellátás (BSC), a túlélésre vonatkozó jelentős eredmények nélkül . A LUX-H&N 1 vizsgálatban 6,7 hónapos medián követés után (IQR 3,1-9,0) a progressziómentes túlélés (PFS) (elsődleges végpont) hosszabb volt az afatinib–csoportban, mint a metotrexát-csoportban. Mindazonáltal nem volt szignifikáns különbség a teljes túlélés tekintetében azon 322 R/M HNSCC-ben szenvedő beteg között, akik az elsővonalbeli platina-alapú kezelés során vagy azt követően progrediáltak, és véletlenszerűen afatinibet vagy heti 40 mg/m2 intravénás metotrexátot kaptak .
a CheckMate 141 vizsgálatban a 361, a platina alapú kemoterápiát követő 6 hónapon belül progrediáló R/M-HNSCC-ben szenvedő beteget véletlenszerűen, 2:1 arányban 2 hetente 3 mg/ttkg nivolumabot vagy standard care (SOC) gyógyszert (heti egyszeri szer metotrexát, docetaxel vagy cetuximab) kaptak. A nivolumabot 3 mg / ttkg dózisban adták be 2 hetente. Az SOC a metotrexát 40-60 mg/m2 dózisban vagy a docetaxel 30-40 mg/m2 dózisban, vagy a cetuximab 250 mg/m2 dózisban, 400 mg/m2 telítő adag után történő heti intravénás alkalmazásából állt.
a vizsgálat elérte az elsődleges célt. A teljes túlélés (OS) szignifikánsan hosszabb volt nivolumabbal, mint SOC-val, és az 1 éves túlélési arány becslése egyértelműen magasabb volt nivolumabbal, mint a standard terápiával (36,0% vs.16,6%). A Nivolumab 13-as válaszarányt ért el.3% (95% – os CI, 9,3-18,3), beleértve 6 teljes választ (CR) és 26 részleges választ (PR), míg a kontroll karon a válaszarány 5,8% (95% – os CI, 2,4-11,6) volt, beleértve 1 CR-t és 6 PRs-t. A Nivolumab a korábbi cetuximab-alkalmazástól függetlenül javította a teljes túlélést és az ORR-t, bár az előny mértéke nagyobb volt azoknál a betegeknél, akik korábban nem kaptak cetuximab-expozíciót .
a hatásossági eredmények hasonlóak a pembrolizumab, a másik anti-PD1 monoklonális antitest esetében az R/M-SCCHN-ben szenvedő betegek más klinikai vizsgálataiban kapott eredményekhez, bár a pembrolizumab aktivitása jobban összefügg a PD-L1 expressziójával .
újabban az R/M-HNSCC kezelésében a pembrolizummal végzett vizsgálat pozitív eredményeit tették közzé . Ezen eredmények alapján az R/M-SCCHN második (vagy több) vonalbeli terápiájának gyakorlatának bizonyítékokon alapuló változása meghatározható. A részhalmaz-elemzés még azt is sugallta, hogy a nivolumab előnyös lehet A platinaalapú kemoradiáció hiányában szenvedő betegek számára <6 hónap, a KEYNOTE-040 pedig azt javasolta, hogy az immunterápiának is fontos szerepe lehet az első vonalbeli R/M-SCCHN-ben (bár ezt további elemzésre van szükség). Figyelembe kell azonban venni, hogy mindkét vizsgálatban csak a betegek kisebb része reagált a kezelésre, és a válasz prediktív markerei még mindig hiányoznak.
a legfontosabb pontok az immun checkpoint inhibitorok (ICI), függetlenül attól, hogy milyen értékűek monoterápiaként az R/M-SCCHN-ben szenvedő betegek számára, a betegek többsége számára még mindig nem előnyös, és ez különösen aggodalomra ad okot, ha tüneti betegségre vonatkozik, mivel elméletileg azok, akik nem reagálnak, rosszabbul járhatnak.
a nivolumab és a pembrolizumab együttesen mérsékelt, körülbelül 15%-os ORR-t eredményez a második vonalbeli kezelésben, de a tumor regressziója általában tartós, még platina-rezisztens/refrakter esetekben is. Következésképpen mindkét gyógyszer elnyerte az FDA jóváhagyását, és új SOC lehetőségekké váltak az R/M-SCCHN második vonalbeli kezelésére.
a Cetuximab radioterápiával vagy kemoterápiával kombinálva a lokálisan előrehaladott, illetve relapszusos/metasztatikus körülmények között a túlélés szempontjából előnyös. Az anti-EGFR gyógyszer a bizonyított hatékonyság mellett meglehetősen kedvező toxicitási profillal rendelkezik .
a platinával és 5-fluorouracillal (PFE) kombinált cetuximab továbbra is a SOC, mint az R/M HNSCC-ben szenvedő betegek első vonalbeli kezelése az extrém vizsgálat eredményei alapján . A cetuximab hozzáadása a PF-hez szignifikánsan meghosszabbította a teljes túlélést (elsődleges végpont) és a PFS-t, és jelentősen növelte a teljes válaszarányt (ORR). Száz, legalább stabil betegségben szenvedő beteg a PFE-karon folytatta a cetuximab-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxikus hatásokig, attól függően, hogy melyik következett be előbb.
a CheckMate 141 vizsgálatban a Nivolumab-karon a 240 beteg közül csak 150-et kezeltek szisztémás terápiával, beleértve a cetuximabot is, és a betegek 54, 5% – a kapott két vagy több szisztémás terápiát. Ezek az eredmények tükrözik a heterogén populációkba való beiratkozást a kezelés beállításának megfelelően. A vizsgálatban az első – és másodvonalbeli betegpopulációk ebből következő keveredése a másodvonalbeli betegek klinikai előnyeinek nem megfelelő jellemzéséhez vezethet. Ezért ez a forgatókönyv tükrözi a valós klinikai beállításokat.
egy előre meghatározott, feltáró elemzést végeztek a kezelés hatásának korrelációjának értékelésére a tumor PD-L1 expressziós szintje és a tumor P16 státusza szerint meghatározott alcsoportokban (pozitív vs. negatív). 260 értékelhető beteg közül PD-L1 membránfestést mutattak ki a tumorsejtek legalább 1% – ában az esetek 57% – ában. Körülbelül ugyanazt az arányt (92 178, 52%) találták pozitívnak a P16-ra, mint a HPV fertőzés helyettesítő markerére. Bár a teljes túlélés nagyobb lehetett azoknál a nivolumabbal kezelt betegeknél, akiknél a tumorok PD-L1-et és/vagy p16-ot mutattak, a kölcsönhatások nem voltak szignifikánsak, és nem korrigáltak többszörös összehasonlításra. Meg kell azonban jegyezni, hogy az előre meghatározott, feltáró elemzést csak a vizsgálatba bevont populáció egy részén végezték. A legfontosabb hátrány ebben a konkrét kérdésben a PD-L1 szelekcióhoz használt alacsony határérték (6% vs. <1%) nem teszi lehetővé a betegek jó kiválasztását.
recidiváló és metasztatikus körülmények között a kezelés életminősége és biztonságossági profilja továbbra is az elsődleges cél, amelyet minden rákkezelés során el kell érni. A vizsgálatban a szerzők kimutatták, hogy a nivolumab kevesebb 3.vagy 4. fokozatú toxikus hatással társult, mint a SOC (13,1% vs. 35,1%). A nivolumab-csoportban a leggyakoribb, bármilyen súlyosságú mellékhatás a fáradtság, hányinger, kiütés, csökkent étvágy és viszketés volt. Pneumonitist a nivolumabbal kezelt betegek 2,1% – ánál figyeltek meg. A nivolumab-csoportban két kezeléssel összefüggő halálesetet jelentettek, a SOC-csoportban pedig egy beteg halt meg a kezeléssel összefüggő tüdőfertőzésben. Az életminőségre vonatkozó adatok arra utalnak, hogy a nivolumabnak jobb hatása van, mint a kemoterápiának, még akkor is, ha a kérdőívekre válaszoló betegek száma nagyon kicsi volt. Ezért ez az információ további objektív megerősítést igényel egy sokkal nagyobb kohorszon és hosszabb megfigyelési időt, mint a 15 hét a Matt 141-ben leírt.
ezen eredmények alapján a nivolumabot az Food and Drug Administration (FDA) és az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) jóváhagyta olyan betegek számára, akiknél a betegség progressziója platina alapú kezelés alatt vagy után történt . A vizsgálat eredményei objektíven meghatározták az áttörést a refrakter platina beteg kezelésében; a túlélés javítása először kínál további érvényes terápiás lehetőséget ebben a környezetben, rossz prognózissal.
