absztrakt

a rágótabletták sokoldalú adagolási formák, amelyek számos előnyt kínálnak, beleértve az orális gyógyszerszállítást víz nélkül, könnyű nyelés, a szilárd adagolási formák stabilitási előnyei és betegközpontú gyógyszerszállítás. Kényelmes eszközt biztosítanak a gyermekgyógyászati gyógyszerek szállításához és táplálkozási termékek, például rágható multivitaminok szállításához. A rágótablettákat állatgyógyászati készítményekben is alkalmazták. Ez a cikk áttekinti a rágótabletták megfogalmazásának szempontjait, beleértve az érzékszervi jellemzőket is, rághatóság értékelése, valamint a gyógyszer felszabadulása.

a rágótabletták széles körben alkalmazott adagolási formák gyógyszerészeti, táplálkozási és állatgyógyászati hatóanyagok szállítására. A forgalomba hozott termékekre néhány példát az I. táblázat (1-10) sorol fel. A rágótabletták olyan tabletták, amelyeket úgy terveztek, hogy rágással dolgozzák fel a hatóanyag(ok) felszabadulását. Adagolási formaként a rágótabletták a hagyományos tabletták előnyeivel rendelkeznek a gyárthatóság, az adagolás pontossága, a hordozhatóság és a hosszú távú stabilitás szempontjából.Ezenkívül a rágótabletták megkönnyítik a nyelést, mivel a termék kezdetben a szájüregben részecskékre bomlik. Ez hasznos betegközpontú előny olyan populációk számára, mint a gyermekgyógyászat, akik számára a hagyományos tabletták lenyelése aggodalomra ad okot (11,12,13). Mivel az adagoláshoz nincs szükség vízre, az adagolás során a kényelem előnye van. A rágótabletták széles körű használata ellenére, Mendes et al. 1989-ben (14). Az FDA 2018-ban iránymutatást tett közzé a rágótabletták minőségi jellemzőinek szempontjairól (15). Ez a cikk a rágótabletták szempontjából fontos formulációs szempontok áttekintését és frissítését tartalmazza.

készítmény

a rágótabletták különböző formákban állíthatók elő. Egyes gyermektermékek állati formájúak, hogy esztétikai vonzerőt biztosítsanak ennek a konkrét populációnak.Mivel a rágótabletták lenyelés előtt a szájban lebomlanak, a teljes tabletta súlya magasabb lehet, mint a hagyományos (fecske) tablettáké, amelyek általában kevesebb, mint 1000 mg. Az Antacid tabletták például gyakran meghaladják az egy grammot.Mivel a tablettákat orálisan részecskékké redukálják, kevésbé van szükség ovális vagy kapszula formák használatára, amelyek előnyösek a nagy hagyományos tabletták esetében.

a rágótablettákra vonatkozó összetételi követelmények közül sok hasonló a hagyományos tablettákéhoz. A poráramlás, a tömöríthetőség, A tartalom egységessége és a tabletta kilökődési követelményei az ömlesztőanyagok (hígítók), kötőanyagok, siklók, kenőanyagok és anti-adherensek ésszerű használatától függenek. Néhány hígítószer, például poliol, édesítőszerként is működik. A színezőanyagokat gyakran használják gyermekgyógyászati termékekben az esztétikai vonzerő fokozása érdekében, bár a szintetikus színeket óvatosan kell alkalmazni ebben a populációban a káros hatásokkal kapcsolatos aggályok miatt. Az I. táblázatban felsorolt gyermek multivitamin termék ezt a szempontot a természetes összetevőkből származó színek (pl. A rágótabletták hagyományos tablettákkal való összehasonlításakor a segédanyagok szempontjából jelentős különbség az érzékszervi jellemzőkkel foglalkozó összetevők használata.

érzékszervi tényezők és íz-maszkolás

a rágótabletta érzékszervi jellemzői, amelyeket fontos figyelembe venni, magukban foglalják az ízt, az utóízet, a szagot, az ízt, a textúrát, a szájérzetet és a termék vizuális esztétikáját. A rágótabletták orális feldolgozása a legtöbb készítmény esetében szükségessé teszi az íz-maszkolást. Az édesítőszereket szinte mindig használják, és a legegyszerűbb eszközöket jelentik az ízekkel kapcsolatos aggályok kezelésére.Gyakoriak az ömlesztett édesítőszerek (pl. cukrok vagy poliolok) és a nagy intenzitású édesítőszerek (pl. aszpartám) kombinációi.A rágótablettákban használt egyes édesítőszerek relatív édességét a III. táblázat mutatja. Például a Monoammónium-glicirrizinát, miközben lassan kezdődik, hosszan tartó édességgel rendelkezik.Az édesítőszerek keverékei ezért szinergikus hatások elérésére használhatók. Néhány nagy intenzitású édesítőszer keserű ízű vagy utóízű, növekvő koncentrációval (16), amely hatás két vagy több édesítőszer kombinálásával is enyhíthető (17).

az ízeket általában rágótablettákban használják. A menta és a borsmenta ízek népszerűek az antacid tablettákban.A gyermekgyógyászati termékek gyakran gyümölcs alapú és rágógumi ízeket használnak.Az ízek száraz porformái előnyösebbek, mivel elkerülik az illékony aromás komponensek elvesztését a szárítás során. Ugyanezen okból a közvetlen tömörítés gyakran előnyösebb a rágótabletta gyártásánál. Azokban az esetekben, amikor nedves granulálást alkalmaznak, az ízeket extra-szemcsés módon kell hozzáadni. Az ízek tovább módosíthatók olyan szerek hozzáadásával, mint a citromsav.

Ha az édesítőszerek hozzáadása nem elegendő az ízproblémák kezeléséhez, akár a hatóanyag nagy dózisa, akár a benne rejlő keserűség miatt, más megközelítések alkalmazhatók, például bevonat, ioncserélő gyanták vagy a gyógyszermolekula kémiai módosítása. A bevonási és mikrokapszulázási technikák polimerek vagy lipidek használatán alapulnak, hogy fizikai gátat képezzenek a részecskék körül, amely megakadályozza a kellemetlen ízű molekulák közvetlen érintkezését a szájban lévő ízérzékelőkkel. A bevont részecskéket tablettázás előtt töltőanyagokkal, dezintegrálószerekkel és kenőanyagokkal keverik.A nyálban oldhatatlan, de gyomorsavban oldódó polimerek (pl. amino-metakrilát kopolimer) alkalmazhatók, ha azonnali felszabadulású oldódási profilra van szükség. A részecskebevonási folyamatok folyékony vagy kiömlött ágyas berendezéssel hajthatók végre. A bevonatoknak megfelelő mechanikai rugalmassággal kell rendelkezniük ahhoz, hogy ellenálljanak mind a tabletta tömörítési folyamatának, mind a beadás utáni orális rágási folyamatnak.

a Szájérzet tényezők közé tartozik az érzés és a textúra. A poliolok oldódása jelentősen endoterm, ami hűtési hatáshoz vezet. Táblázat felsorolja néhány ömlesztett édesítőszer oldatának melegét. Együtt feldolgozott mikrokristályos cellulózt és guargumi segédanyagot (Avicel CE-15) fejlesztettek ki rágótablettákhoz, és állítólag javítja a szájérzetet (18). A szemcseméretet a kisebb részecskék kisebb szemcsemérettel befolyásolják, és elfogadhatóbbak.A szemcseméret csökkenthető 300 6m-nél (19,20) kisebb porrészecskeméret alkalmazásával. A fogakhoz való tapadás, a túlzott gumiszerűség vagy a viszkozitás és a krétásság szintén nem kívánatos.

mechanikai tulajdonságok és rághatóság

a tabletta mechanikai tulajdonságai fontosak a tabletta tartósságának és alacsony törékenységének biztosításához a tömörítés után, a csomagolás, a szállítás és a kezelés során. A rágótabletták esetében további szerepet játszanak, mivel ezeknek az adagolási formáknak könnyen rághatónak kell lenniük. A túl nagy mechanikai szilárdságú tabletták kockázatot jelenthetnek a fogakra, a fogsorokra vagy a mandibularis ízületekre. Csak néhány publikált tanulmány vizsgálta a forgalmazott rágótabletták mechanikai tulajdonságait (21,22,23).

a Rághatóság úgy definiálható, mint a tabletta rágás általi törésének könnyűsége vagy nehézsége. A rághatóság közvetett értékelésére használt mechanikai vizsgálatok közé tartozik a tabletta törési ereje (keménysége), szakítószilárdsága és a nemrégiben kifejlesztett rágási nehézségi index (23). Ezeket a vizsgálatokat mind a szimulált nyál rövid expozíciója előtt, mind után el lehet végezni, ez utóbbi azért alkalmazható, mert sok tabletta vizes közegbe helyezése után gyorsan megpuhul.

a törőerőt széles körben használják a gyógyszeriparban a tabletták mechanikai szilárdságának mérésére.Az FDA rágótablettákra vonatkozó útmutatása a törőerő felső határa 12 kilopond (kp) (15).mivel a törőerő a tabletta méretétől függ, a nagyobb (hasonló összetételű) tabletták nagyobb törőerővel rendelkeznek.

a törőerő mérése számos tablettaforma esetében alkalmazható, feltéve, hogy a tabletták képesek egy adott tengely mentén következetesen eltörni. Például az 1. ábra egy keménységmérő alkalmazását mutatja be az átlós tengelye mentén törő négyzet alakú tabletta törési erejének meghatározására.

a szakítószilárdság használható a tabletta méretének normalizálására és a tabletta mechanikai tulajdonságainak alapvetőbb mérésére. A szakítószilárdság diametrális kompressziós vagy hajlítási (pl. hárompontos hajlítási) vizsgálatokkal határozható meg. Míg a szakítószilárdság könnyen kiszámítható a kerek lapos felületű tablettáknál, más formák kihívást jelentenek, mivel a szükséges egyenletek összetettebbek.

a kerek hengeres tabletták szakítószilárdsági értékeit az 1 (24) egyenlet segítségével lehet kiszámítani.

ahol a szakítószilárdság, F a törőerő, D a tabletta átmérője, H pedig a tabletta vastagsága.

Gupta et al. rágási nehézség index (CDI) használatát javasolta a tabletta rághatóságának felmérésére.A CDI-t a 2 (23) egyenlet alapján számítjuk ki.

ahol F a törőerő, H pedig a tabletta vastagsága.

Nyamweya et al. meghatározták néhány kereskedelmi forgalomban kapható rágható antacid tabletta CDI-értékét (25). Ezeket az értékeket más termékeken végzett két korábbi vizsgálat CDI értékeivel hasonlították össze (21,23). Ezen összesített adatok alapján (24 különböző, kereskedelmi forgalomban kapható rágótabletta termék) a kapott átlagos CDI 0,56 Nm volt (95%–os konfidencia intervallum : 0,44-0,67 Nm). Referenciaként a kereskedelmi termékek átlagos szakítószilárdsága 11,5 kp (95% CI: 9,9–13 kp), az átlagos szakítószilárdság pedig 0,98 MPa (95% CI: 0,85–1,11 Mpa) volt.

Gyógyszerleadás

mint minden adagolási forma esetében, a rágótabletták gyógyszerleadási jellemzői kritikusak a hatóanyag biológiai teljesítménye szempontjából. A különböző gyógyszerkönyvek nagyfokú eltérést mutatnak a rágótablettákra vonatkozó szétesési és oldódási követelmények tekintetében, és egyes monográfiák nem tartalmaznak követelményeket a hatóanyag-leadás vizsgálatára (26). Ezeknek a vizsgálatoknak a kihagyása azonban megnehezíti a rágótabletták minőségének értékelését, és nem foglalkozik azzal a kérdéssel, hogy mi történik azoknál az egyéneknél, akik egészben nyelik le a rágótablettákat.

bár ritka, a (rágás nélküli) rágótabletták gastrointestinalis hatása felnőtteknél kórházi kezeléshez vezetett beszámoltak (27,28). E jelentések ellenére, Michele et al. a rágótabletták biztonságosságáról két éves vagy annál idősebb gyermekeknél megállapították, hogy ezek a termékek biztonságosak és jól tolerálhatók, a rágótabletták formulájával kapcsolatos orvosi problémák rendkívül ritkák (29). Az I. táblázatban felsorolt termékek közül több gyermekgyógyászati indikációval rendelkezik. Az ütközési vagy fulladási kockázatok megelőzésének kulcsfontosságú szempontja a rágótabletta képessége vagy szétesik, vagy könnyen megpuhul a nyálnak való kitettség esetén.

Ritschel és Koeleman arról számoltak be, hogy az antacid tabletták, amelyeket lenyelés helyett rágtak, gyorsabb és hatékonyabb enyhülést nyújtottak (30). Sok rágótabletta termék nem tartalmaz dezintegrálószereket vagy szuper-dezintegrálószereket, amelyek hosszantartó oldódáshoz vezethetnek, ha nem rágják őket.A szétesés vagy a gyors oldódás azonban kritikus fontosságú olyan esetek kezelésében, amikor az egyén akaratlanul lenyel egy tablettát anélkül, hogy rágná.Az adminisztráció tekintetében az I. táblázatban szereplő termékek öt kategóriába sorolhatók:

• szétrágandó tabletták
• alkalmazás előtt szétrágandó vagy összetörendő tabletták
• alkalmazás előtt szétrágható vagy vízben diszpergálható tabletták
• egészben szétrágható vagy lenyelhető tabletták
• rágásra vonatkozó utasítások nélkül.

ezért a készítménytől függően a rágás befolyásolhatja vagy nem befolyásolhatja az in vivo teljesítményt. Az I. táblázatban felsorolt számos termék az élelmiszer-hatások figyelembevétele nélkül is bevehető.

a QuilliChew ER termék (I. táblázat) szemlélteti a rágótabletták használatát a nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerek beadására. Sok nyújtott hatóanyag-leadású termékhez hasonlóan a címkén kiemelik az alkohol jelenlétében történő in vivo dózisdömping lehetőségét. Egy másik figyelemre méltó termék a Videex, amelyhez alapos rágás vagy vízben való diszperzió szükséges a hozzáadott pufferek felszabadításához, amelyek megvédik a savas labilis hatóanyagot, a didanozint a gyomorsavtól.

állatgyógyászati készítmények

a rágótabletták széles körben alkalmazhatók kutyáknak és macskáknak szánt állatgyógyászati készítményekben is. Példa erre a Simparica Trio I. táblázata, amely sertésmájport, hidrolizált növényi fehérjét, cukrokat és zselatint tartalmaz a kutya-specifikus szenzoros igények kielégítésére. A fajok közötti étrendi különbségek miatt egyes érzékszervi követelmények eltérnek az emberekétől. Például a kutyák előnyben részesítik az állati eredetű fehérjéket. Az önkéntes elfogadás (az állat hajlandósága arra, hogy szabadon fogyasszon egy terméket) kívánatos tulajdonság, és komplex ízesítők (pl. fehérjék, cukrok és ízek keverékei) használatát teheti szükségessé (31,32).Egy másik fontos szempont a segédanyagok biztonságosságának fajbeli különbségei, amint azt a xilitol esetében megfigyelték, amely emberi fogyasztásra alkalmas, ugyanakkor nagyon mérgező a kutyákra (33).

következtetés

a rágótabletta sokoldalú adagolási forma, amely egyesíti a szilárd termékek gyárthatóságát és stabilitását, miközben kedvező érzékszervi és adagolási előnyöket biztosít. A gyógyszerszállításban a betegközpontú készítmények fokozott hangsúlyozása további lehetőségeket kínál a rágótabletták használatára bizonyos populációkban, például gyermekgyógyászatban és differenciált gyógyszeripari termékekben, valamint más egészségügyi piacokon, például táplálkozási termékekben, táplálkozási termékekben és állatgyógyászati készítményekben.

a szerzőkről

Nasser Nyamweya, PhD*, [email protected], A Pharma Manufacturing Solutions igazgatója. Korábban a Nairobi Egyetem Gyógyszerészeti Iskolájának oktatója volt. Samantha Kimani gyógyszerész (B.Pharm), nemrég végzett a Nairobi Egyetemen.
* kinek kell minden levelezést címezni.

cikk részletei

Gyógyszerészeti technológia
44. kötet, 3. szám
November 2020
oldalak: 38-44

idézet

amikor erre a cikkre hivatkozik, kérjük, idézze N. N. Nyamweya és S. N. Kimani, “rágótabletták: a formulációs szempontok áttekintése” Gyógyszerészeti technológia 44 (11) 2020.