az első proband (a család II-1-es egyede a) az európai származású egészséges, független szülők első gyermeke. Eseménytelen terhesség után született a terhesség 40. hetében, normál születési súlyával és hosszával, az occipitofrontális fej kerületével (OFC) 33 cm (-2 SD). Táplálkozási nehézségek, hányás, fogyás jellemezte a korai szülés utáni időszakban. A fejlődési késleltetés, az izomhipotonia és a strabismus először 3 hónapos korban vált nyilvánvalóvá. A hyperopiát 9 hónapos korban diagnosztizálták. A motoros fejlődés minden mérföldköve késett; 12 hónapos korában gurult, 12 hónapos korában ült, 30 hónapos korában mászott, 4 éves korában pedig sétált. Négy éves korában súlyos fejlődési késleltetést mutatott mikrocefáliával (OFC -2,2 SD), valamint csonka és orofacialis hypotoniával. Járása kissé ataxiás volt, és sztereotip mozgásokat mutatott, beleértve a gyakori kézcsapkodást és a jactitációt. Viselkedése nagyon barátságos és nyitott volt. Az ízületi hipermobilitás és a köldöksérv mellett enyhe diszmorf jellegzetességeket is megfigyeltek, beleértve a lapított nyakszirtet, a hosszú arcot, a rövid orrot, a rövid philtrumot, a vékony és sátoros felső ajkát, az elfordított alsó ajkát, a hegyes állát, a magas íves szájpadot és a diszplasztikus fogakat (1a ábra). A nyelvi fejlődés jelentősen késett, és 4 éves korban három szóra korlátozódott. Szülei emellett csökkent fájdalomérzetet figyeltek meg. A 4 éves korban végzett agyi MRI kimutatta az agy enyhe generalizált atrófiáját, egyszerűsített gyral mintázatot és enyhe cerebelláris kortikális diszpláziát, amely a részleges rhombencephalosynapsis enyhe formájához hasonlít, összeolvadt superior posterior cerebelláris félgömbökkel, de elválasztotta az alsó elülső cerebelláris félgömböket (S1 ábra). Limfociták hagyományos kromoszómaelemzése, interfázisos fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH) analízis bukkális tamponsejtekben, tömb összehasonlító genomiális hibridizáció( CGH), SNRPN-locus metilációs analízis (mim: 182279), valamint az ARX közvetlen szekvenálását (MIM: 300382) végezték, amelyek mindegyike normális eredményt adott. Ez arra késztetett minket, hogy trio exome szekvenálást hajtsunk végre mind az egészséges szülők, mind a proband DNS-mintáival, a korábban leírtak szerint.2 röviden, a kódoló DNS-fragmenseket egy SureSelect Human All Exon 50MB V5 Kit-tel (Agilent) gazdagítottuk, és a szekvenálást HiSeq2500 rendszeren (Illumina) végeztük. Az olvasásokat a hg19 humán genom összeállításhoz (UCSC Genome Browser) igazítottuk a Burrows-Wheeler Aligner-rel (BWA, V.0.5.87.5), a genetikai variáció kimutatását pedig SAMtools-szal végeztük (V.0. 1.18), PINDEL (v. 0.2.4 t) és ExomeDepth (v. 1.0.0). A bioinformatikus szűrés nem észlelt ritka jelölt variánsokat (kisebb allélfrekvencia < 0,01) autoszomális recesszív vagy X-kapcsolt recesszív öröklési módot követően. Azonosítottunk azonban egyetlen nem kommentált, de novo szekvenciaváltozást, amely súlyos hatással van a fehérje szerkezetére (S1A táblázat). Ez a 2 bp deléció az 1,866 BP cDNS pozícióban (c.1866_1867delca) a CHAMP1-ben az előrejelzések szerint megváltoztatja a leolvasási keretet, és korai stop kodont indukál a 629 aminosavnál (Asp622Glufs 68). A Sanger-szekvenálás megerősítette a heterozigóta C.1866_1867delca mutációt a probandban (S2 Ábra) és annak hiányát mindkét szülő vér DNS-éből.

a második proband (a B család II-3.egyénisége) a nem rokon Holland szülők harmadik gyermeke. A fiú egy figyelemre méltó terhesség után született a terhesség 39. hetében. Születési súlya normális volt. Az újszülöttkorban táplálkozási nehézségei voltak, hat hétig csővel táplálták. Életének első hónapjában késleltetett fejlődést és látásromlást figyeltek meg. Az agyi MRI 3 hónapos korban kissé késleltetett mielinizációt mutatott. Súlyos hipotónia volt, amely idővel javult. Emellett visszatérő felső légúti fertőzésekben és aspirációs tüdőgyulladásokban szenvedett. 2 éves korában a vizsgálat számos diszmorf tulajdonságot tárt fel, beleértve a brachycephaly-t, az alacsony frontális hajszálat, a hypertelorizmust, az epicantikus redőket, valamint a széles orrhídot. Magassága -2,2 SD volt, míg súlya és OFC-je a normál tartományon belül volt. 2 éves korában némi Támogatással tudott állni.5 év, és sétáljon néhány lépést támogatás nélkül, de 3 éves korában elégtelen fejegyensúly mellett. Sztereotip viselkedést mutatott, amelyet a karok és a kezek forgatása, csavarása, sóhajtása és testének remegése jellemzett. Éjszakai frontotemporális epilepszia, valószínűleg az alvási apnoe okozója, sikeresen kezelték karbamazepinnel. Annak ellenére, hogy gyenge látása van, nem optimális vizuális kiváltott potenciállal és normál elektroretinogrammal, látásromlásának oka még mindig ismeretlen. 5 éves korában az újbóli vizsgálat egy nagyon vidám fiút mutatott, akinek a fent leírt sztereotípiái vannak, nincs beszéd és a haj frontális felemelkedése, mandula alakú szemek, magas szájpadlás, kis fogak és diasthema, a korábban említett diszmorf jellemzők mellett (1b ábra). Ő is kifejlesztett egy köldöksérv. Idővel az alapvető metabolikus vizsgálatok, az ATRX szekvenciaelemzése (MIM: 300032), az SNP tömb és a Prader-Willi-szindróma metilációs vizsgálata (MIM: 176270) normális eredményeket hozott. Ezért trio-exome szekvenálást végeztünk a szülők és a proband DNS mintáival, amint azt korábban leírtuk.3 röviden, az exome-szekvenálást szilárd 5500xl géppel (Life Technologies) végeztük az Agilent SureSelectXT Human All Exon 50 MB készlettel (Agilent) történő dúsítás után. Az adatokat LifeScope szoftverrel (Applied Biosystems, Life Technologies) elemeztük. De novo analízist végeztek a szülőkkel és proband DNS-ével, azonosítva egyetlen, nem annotált de novo szekvenciaváltozást, amely súlyosan befolyásolta a fehérje szerkezetét (S1B táblázat). Ez egy nukleotid variáns (SNV) volt c.1768c>t a CHAMP1-ben, ami nonszensz mutációt eredményezett az 590 aminosavnál (gln590 o.). A Sanger szekvenálás megerősítette a heterozigóta C.1768c>t mutációt a probandban (S3 Ábra) és annak hiányát mindkét szülő vér DNS-éből.

a harmadik proband (a C család II-2.egyénisége) egy 18 éves férfi, a nem rokon Holland szülőktől született három gyermek közül a második. A 39. terhességi héten született egy eseménytelen terhesség után, normális születési súlyával és magasságával. Az OFC 6 hetes korban -2,1 SD volt. Hipotermia és táplálkozási problémák jellemezték az élet első napjait és a nyelőcső refluxát gyanították. A Hypotonia és a fejlődési késleltetés az első hónapokban nyilvánvalóvá vált. 1 éves korban a testsúlycsökkenéssel kapcsolatos fejlődési késleltetés és táplálkozási problémák kiterjedt klinikai munkát eredményeztek, feltárva a normális eredményeket a metabolikus analízisben, az agy MRI-jében, a csontkor meghatározásában, a koponya Röntgenfelvételében és a pH-mérésben. Az esophegaealis motilitás elemzése csökkent nyelési mozgásokat mutatott, de kizárta a szerkezeti anomáliát. Intermittáló exotropia és magas hyperopia (+6,25 dioptria (DPT), kétoldalúan) diagnosztizáltak. A klinikai vizsgálat kimutatta a nyakszirt súlyos ellapulását és a nagy és kiemelkedő felső metszőfogak megnövekedett távolságát. Az etetés idővel javult. Ismétlődő felső légúti fertőzésekben és gyomorhurutban szenvedett. A motoros mérföldkövek késtek, beleértve a 9 hónapos átgurulást, a 13 hónapos ülést és a 30 hónapos sétát. Nyelvi fejlődése szintén jelentősen késett. Az első szavakat 3 éves korában mondta. A szérum pipekolsavszintjének ismételt emelkedése kiterjedt anyagcsere-vizsgálatot eredményezett, beleértve a kolónia-stimuláló faktor, a fibroblaszt és a májszövet elemzését. A normál eredmények valószínűtlenné tették a peroxiszomális hibát. Az utolsó látogatáskor, 18 éves korában, súlya, hossza és OFC a normál tartomány alatt volt (súly -2,7 SD; magasság -2,9 SD; OFC -3,1 SD). Autizmust diagnosztizáltak. Rövid mondatokban beszélt elmosódott beszéddel. Szerette a zenét és az úszást, és jól tudta kezelni a számítógépét. Viselkedése barátságos volt. A szülők csökkent fájdalomérzetet jelentettek. A klinikai vizsgálat izomhipotóniát, különösen orofacialis hypotoniát tárt fel nyitott szájjal és nyáladzással, hosszú arccal, felfelé mutató palpebrális repedésekkel, rövid filtrummal, vékony felső ajakkal és elfordított alsó ajakkal, hegyes állával és alacsony fülekkel (1C ábra). Az évek során kariotipizálást, tömb CGH-t, FISH-t és metilációs vizsgálatot végeztek a 15q11q13 kromoszóma régióban, valamint Arx, VPS13B (mim: 607817) és UBE3A (mim: 601623) elemzéseket végeztek patogén leletek nélkül. Ez arra késztetett minket, hogy diagnosztikai trio exome szekvenálást hajtsunk végre a proband és mindkét szülő DNS-mintáival. Az exomokat a SureSelect XT Human All Exon V5 Kit-tel (Agilent) gazdagították, és gyors futási módban szekvenálták a HiSeq2500 szekvenáló rendszeren (Illumina). Az olvasásokat a hg19-hez igazítottuk a BWA – val (BWA-MEM V.0.7.5 a), a variánsokat pedig a Genomelemző eszköztár haplotípus hívójával (V.2. 7-2) hívtuk meg. A detektált változatokat a Bench Lab NGS platform (Cartagenia) segítségével kommentáltuk, szűrtük és rangsoroltuk. A De novo mutációs analízis az összes kimutatott variáns szülői és populációs variánsokkal való szűrésével egyetlen, nem annotált de novo szekvenciaváltozást azonosított, amely súlyos hatással volt a fehérje szerkezetére (S1C táblázat). Ez volt a CHAMP1 SNV c.1192c>t, ami nonszensz mutációt eredményezett a 398 aminosav (Arg398 o.). A heterozigóta c.1192c>t mutációt Sanger szekvenálással igazolták és igazolták de novo-nak (az adatok nem szerepelnek).

a negyedik proband (a D család II-2 egyede) egy holland eredetű dichorionos diamniotikus iker. Az anya teherbe esett in vitro megtermékenyítés (IVF) után intracitoplazmatikus spermium injekcióval (ICSI) apai oligoasthenospermia miatt. A terhességet a preeclampsia bonyolította. A lány a terhesség 37.hetében és 2. napján született, császármetszéssel. Születési súlya és hossza normális volt, de az OFC a harmadik centilis alatt volt. Közvetlenül a születés után megfigyelték a palpebrális repedések enyhe emelkedését, egy rövid nyakát, egy nuchal redővel, valamint duzzadt labia minorát. Kissé hipotóniás volt. Táplálkozási nehézségek és nyelőcső reflux voltak jelen az élet első heteiben, és 10 napig csővel táplálták. Az X, Y, 13, 18 és 21 kromoszómák aneuploidiáját kvantitatív fluoreszcens PCR-rel (qfPCR) kizárták, és a CGH tömb normális eredményeket hozott. Az agyi MRI először csökkent girációt és széles sulci-t mutatott, bár az egyszerűsített girális minta diagnózisát nem lehetett megállapítani. Az agyi MRI 3 hónapos korban azonban normálisnak bizonyult. A mágneses rezonancia spektroszkópia nem mutatott kolin, kreatin, N-acetil-partát (NAA), inozit, glutamát/glutamin vagy Laktát rendellenességeket. Nem észleltek szív-vagy veseműködési zavarokat. A motoros fejlődése késett. 18 hónapos korában kezdett járni. A Bayley Scales of Infant Development (Bsid-III) 2 éves és 4 hónapos tesztje 12 hónapos fejlődési késleltetést mutatott; finom motoros készségei és beszédfejlődése késett. Befogadó nyelve fejlettebb volt, mint kifejező nyelve. Visszatérő felső légúti fertőzésekben és krónikus középfülgyulladásban szenvedett. Emellett magas hyperopiát (+7 dpt) és asztigmatizmust diagnosztizáltak. Az alvás jelentősen zavart volt,és a melatonin kezelés nem javult. Az alvás EEG nem mutatott rendellenességeket, azonban a szülők olyan bámulatos varázslatokról számoltak be, amelyek során nem reagál. Viselkedése nagyon nyitott és barátságos, és csökkent fájdalomérzete van. Kézi sztereotípiákat, tapintható túlérzékenységet és szexuális önstimulációt mutatott. Az etetési nehézségek továbbra is fennálltak, különösen bizonyos szilárd ételek lenyelésekor. A 3 éves korban végzett klinikai vizsgálat enyhe diszmorfikus tulajdonságokat mutatott, beleértve a teljes szemöldökét, az epicantikus redőket, a széles orrhídot, az alsó szemhéjak enyhe oldalirányú elfordulását, egy rövid philtrumot, orofacialis hipotóniát nyitott szájjal, vékony és sátoros felső ajkát, kiemelkedő alsó ajkát, magas íves szájpadot, kis fogakat és diasthemát (1D ábra). Járása ügyetlen és kissé széles alapokon nyugvó volt. Trio exome szekvenálást végeztünk a szülők és a proband DNS-mintáival, a fent leírtak szerint a B család II-3 egyedére vonatkozóan, amely egyetlen nem annotált, de novo szekvencia változást azonosított (S1D táblázat). Ez az 1 bp deléció a cDNS 635-ös pozíciójában (c.635delc) a CHAMP1-ben az előrejelzések szerint megváltoztatja a leolvasási keretet és idő előtti stop kodont indukál a 218-as aminosavnál (p.Pro212Leufs 6. o.). Sanger szekvenálás megerősítette a heterozigóta C. 635delc mutációt a probandban (az adatok nem jelennek meg) és annak hiányát mindkét szülő vér DNS-éből.

korábban egy független káros de novo CHAMP1 változást azonosítottak egy szisztematikus trió exome-szekvenáló vizsgálatban 51 súlyos, nem szindrómás ID-vel rendelkező egyénnél.2 Ez a CHAMP1 elváltozás a proband-csoport 87 de novo variánsának egyike, amelyről a kiegészítő anyagban részletes klinikai leírás nélkül számoltak be. A további érintett egyének hiánya miatt ennek a változatnak a patogenitása abban az időben nem volt világos. Nevezetesen, ez volt az azonos nonszensz mutáció (c. 1192c>T; p. Arg398 USD; S4 ábra), amelyet itt is azonosítottunk a C családból származó II-2 egyedben.ez az ötödik proband (az e család II-2 egyede) egy kilencéves lány, az egészséges, nem vérrokonságos német szülők második gyermeke. Anyja 24 éves korában Wilms-daganatot fejlesztett ki; a további családi anamnézis figyelemre méltó volt. A proband vákuum extrakcióval született 40 hetes terhesség után, normál születési súly és hosszúság mellett. Az OFC születéskor nem ismert, bár négy hetes korban a normál tartományon belül volt. A pszichomotoros fejlődési késleltetés nyilvánvalóvá vált az élet második évében. 11 hónapos korában kezdett kúszni, 20 hónapos korában pedig járni. A Denveri skála tesztelése 36 hónapos korban minden funkció késését tárta fel, különösen a nyelv fejlődésében. Valójában a beszédfejlődés jelentősen késett, és csak tíz szót beszélt 4 éves és 8 hónapos korában. Fogékony nyelvtudása jobb volt összehasonlítva, de korához képest még mindig késik. Az alapvető anyagcsere-vizsgálatok, az EEG-k és az agyi MRI 3 éves korban normális eredményeket hoztak. A 4 éves korú neurológiai vizsgálat orofacialis hipotóniát mutatott ki. A szülők csökkent fájdalomérzetet írtak le. 4 éves és 8 hónapos korában végzett vizsgálat során a testhossza és az OFC a normál tartományon belül volt, de túlsúlyos volt (BMI 19,8, +3 SD). Enyhe diszmorf arcvonásokat mutatott, beleértve a felfelé mutató palpebrális repedéseket, epicantikus redőket, alacsony füleket, kiemelkedő orrot, rövid philtrumot, nyitott szájú megjelenést vékony és sátoros felső ajakkal, kiemelkedő alsó ajakkal és magas íves szájpadlással (1e ábra). A járása ügyetlen volt. Viselkedése nagyon barátságos és nyitott volt. Az utolsó 8 éves és 11 hónapos vizsgálat során a hossza és az OFC a normál tartományban maradt, de az elhízás nőtt (BMI 23,3, +3,3 SD). Beszéde elmosódott volt, legfeljebb három szavas mondatokban beszélt, és emellett kézjeleket is használt. Orofacialis hypotonia még mindig jelen volt. A szülők csonka hipotóniáról is beszámoltak. Eközben hyperopiát (jobb, +4,50 dpt; bal, +3,50 DPT) és bilaterális asztigmatizmust diagnosztizáltak. A trio exome-szekvenáló vizsgálatba való felvétel előtt kariotipizálás, FISH tesztelés a 15q11q13 kromoszóma régióban Prader-Willi és Angelman (Mim: 105839) szindrómák, fragile X analízis (mim: 300624), MLPA P245 (microdeletion syndromes-1, MRC Holland) és array-CGH analízis normális eredményeket adott.

összességében mind az öt de novo káros CHAMP1 mutációval rendelkező egyénre hatással van az ID és a késleltetett motoros fejlődés, különösen súlyos késéssel a beszédfejlődésben. Míg a motoros fejlődés idővel javult, a beszédkárosodás megmaradt. Minden egyén izmos, különösen csonka, hipotóniában szenvedett. Orofacialis hypotonia négy probandumban volt megfigyelhető. Hasonló dysmorphic jellemzők, beleértve a rövid philtrum, sátoros felső ajak, és kifordított alsó ajak figyeltek meg minden egyén. Három személy, akik felfelé mutató palpebrális repedésekkel, alacsony fülekkel, hosszú arccal és hegyes állával jelentek meg. Barátságos viselkedést írtak le minden egyénben. Csökkent fájdalomérzés, táplálkozási nehézségek az újszülött időszakban, hyperopia, magas íves szájpadlás volt megfigyelhető négy egyénnél. Három személy sztereotip mozgásokat mutatott. Három személy mutatott mikrocefáliát. Az okozati CHAMP1 mutációk azonosítása előtt számos különféle specifikus genetikai tesztet végeztek. A legfontosabb genetikai differenciáldiagnózisok a Prader-Willi (PWS) és az Angelman szindrómák (AS) voltak. A PWS-t három probandusban gyanították az etetési nehézségek miatt. Kisgyermekkorban a súlyosan késleltetett beszédfejlődés, a mikrocefália és az ataxiás járás fontos differenciáldiagnózissá tette az Angelman-szindrómát, amelyet három probandumban teszteltek. Az ARX analízist az ID és a beszéd késleltetése miatt végezték két férfi probandusban.

nevezetesen, a tanulmányunkban azonosított négy CHAMP1 változás egyike sem volt jelen a dbSNP136-ban, az ExAC adatbázisban vagy az 1000 Genomadatban, ami azt jelzi, hogy ezek nagyon ritkák a populációban, és nem valószínű, hogy a betegséggel nem összefüggő változások lennének. További megerősítő bizonyíték a CHAMP1 mutációk patogén természetére a probandjainkban egy nagyon friss nagyszabású szekvenálási vizsgálatból származik (a fejlődési rendellenességek megfejtése) összesen 1133, ID-vel és fejlődési késleltetéssel rendelkező egyénnél. Ebben a tanulmányban két független személynél jelentettek káros de novo CHAMP1 elváltozásokat. Az első proband egy fiú volt, akinek az SNV c.1002g>A előrejelzése szerint a nonszensz variáns a 334 aminosav (trp334.o.), és akiről beszámoltak, hogy ID-t, obstruktív alvási apnoét, számfeletti mellbimbókat és plagiocephalyt mutat. A második proband egy lány volt, aki az SNV c.1489c>T-t viselte, ami egy nonszensz variánst eredményezett a 497 aminosav (Arg497.o.), És aki GDD-t, ízületi hipermobilitást, a vese gyűjtőrendszerének és a központi idegrendszer rendellenességeit, koordinációt és diastasis recti-t mutatott. A szerzők a CHAMP1-et “új génnek” minősítették, meggyőző bizonyítékokkal a fejlődési rendellenességekben betöltött szerepre.”4

összesen hét független egyén eredményei tehát megerősítik, hogy a CHAMP1 mutációi az ID/GDD monogén okai. Ezzel a feltevéssel összhangban nincs egyetlen funkcióvesztés CHAMP1 az ExAC adatbázisban letétbe helyezett variáns, amely több mint 110 000 szekvenált allélt tartalmaz ezen a lokuszon, ami határozottan a CHAMP1 mutációk káros hatása mellett érvel. Nevezetesen a maradék variációs intolerancia (RVI) pontszám, amely számszerűsíti a gén intoleranciáját a CHAMP1 funkcionális mutációival szemben, -0,75 (13,71.percentilis), tehát még alacsonyabb, mint a fejlődési rendellenességekben részt vevő gének átlagos RVI-pontszáma (0,56; 19,54. percentilis). Ez arra utal, hogy a CHAMP1 káros változataival szembeni intolerancia mértéke szignifikánsan kifejezettebb, mint a gének káros változataival szembeni intolerancia átlagos mértéke, amelyekről ismert, hogy fejlődési rendellenességeket okozó mutációkkal rendelkeznek.

a CHAMP1 a 13q34 kromoszómán található, és egyetlen kódoló exont (valamint két 5′-nem lefordított exont) tartalmaz, amelyek 812 aminosavból álló cink-ujj fehérjét kódolnak. Kimutatták, hogy a CHAMP1 kölcsönhatásba lép a MAD2L2 mitotikus kontroll fehérjével, és az orsó lokalizációjához szükséges. A CHAMP1 lokalizálja a kromoszómákat és a mitotikus orsót, és szabályozza a cenpe és a CENPF lokalizációját a kinetochorokhoz. Ezenkívül szabályozza a kinetochore-mikrotubulus kötődését, ezért a kromoszóma megfelelő igazítását.5 a kromoszóma-összehangolást és/vagy az orsóegységet szabályozó fehérjéket kódoló géneket befolyásoló mutációk számos szindrómás és nem szindrómás fejlődési rendellenesség jól megalapozott oka. Ilyenek például a POGZ (mim: 614787),a 4KIF2A (MIM: 602591), a TUBG1 (mim: 191135),a 6KIF4A (mim: 300521) és a KIF5C (mim: 604593),a 8CENPE (MIM: 117143),a 9 és a BUB1B (mim: 602860).10 ezért a CHAMP1 vonzó funkcionális jelölt gént képvisel egy fejlődési rendellenesség számára. Érdekes módon kimutatták, hogy a CHAMP1 lokalizációját a kromoszómákhoz és a mitotikus orsóhoz a C-terminális régió szabályozza, amely cink-ujj doméneket tartalmaz. Ez utóbbiakról kimutatták továbbá, hogy szükségesek a megfelelő kromoszóma-igazításhoz.5 nevezetesen az összes eddig azonosított káros de novo mutáció, ha stabil fehérjét eredményez, várhatóan ennek a funkcionálisan fontos C-terminális doménnek a elvesztéséhez vezet (2.ábra).

a CHAMP1 sematikus Fehérjeszerkezete

Az ebben a vizsgálatban azonosított de novo mutációk helyzetét függőleges nyilak jelzik, piros színnel; a dekódoló fejlődési rendellenességek vizsgálatában azonosított mutációk fekete színnel jelennek meg. A rövidítések a következők: ZnF, cink-ujj domain; N, N terminus; C, C terminus.

nevezetesen számos kromoszóma deléciót jelentettek a CHAMP1 bevonásával. A 13Q kromoszóma mikroszkóposan látható törléseit a törölt régiók lokalizációjától függően három csoportra osztottuk. A 3. csoportba tartozó egyénekről, azaz azokról, akiknek deléciós határértéke 13q32-től disztális, beszámoltak, hogy közepes vagy súlyos ID-vel jellemezték őket, és az esetek többségében nem voltak jelentős fejlődési rendellenességek és növekedési hiányosságok.11 újabb jelentés a 13q33–13q34 delécióval rendelkező egyénekről kibővítette ezt a klinikai spektrumot. Például egy személyről beszámoltak arról, hogy szájpadhasadék, mikrocefália és hypospadia van a közepesen súlyos vagy súlyos ID mellett, súlyos beszédkéséssel.12 egy másik, intrauterin növekedési retardációval, generalizált hipotóniával, súlyos nyelvi késéssel és arcdiszmorfizmussal rendelkező személy, beleértve az epicanthal redőket is, társadalmilag kimenő, hasonlóan az itt jelentett SNV-hordozó egyénekhez.13 klinikai hasonlóság az itt bejelentett egyénekkel szubmikroszkópos deléciókkal rendelkező egyéneknél is fennáll, beleértve a CHAMP1-et is, amelyet a megfejtési adatbázisban vagy korábbi publikációkban jelentettek. 23 – ból 26 egyének hordozó deléció, amely hatással kromoszóma sávok 13q33 és 13q34 csak (maximális mérete 13.5 Mb, táblázat S2) jelentették, hogy megjelenítse ID / GDD. Feltételezhető tehát, hogy a CHAMP1 törlése lehet az ID/GDD fő oka a 13Q terminál törlési CNV-jével rendelkező egyéneknél. Érdekes módon az itt közölt öt egyénnél számos más gyakori megállapítás is jelen van több olyan egyénnél, akiknek 13q33–13q34 deléciója van, például izomhipotonia (n = 5), keskeny vagy magas íves szájpadlás (n = 5), beszéd késleltetés vagy ívelt felső ajak (mindegyik n = 3), valamint felfelé hajló palpebrális repedések vagy epicanthikus redők (mindegyik n = 3). Az adatbázis-bejegyzések hiányossága miatt ezt természetesen nem szabad túlértelmezni. A közzétett probandák egy része azonban három-négy ilyen kiegészítő funkciót jelenít meg.14 így a CHAMP1 legalább részben felelős lehet az ID mellett néhány klinikai jellemzőért a 3. csoport 13Q kromoszómájának törlésével rendelkező egyéneknél. Tekintettel arra, hogy a CHAMP1-ben de novo mutációval rendelkező egyének klinikai eredményei, valamint a teljes CHAMP1 gént felölelő nagyobb kromoszóma-delécióval rendelkező probandok összehasonlíthatónak tűnnek, csábító feltételezni, hogy ez a haploinsufficiency mint közös etiológiai mechanizmus indikációja lehet.

összefoglalva, öt azonosítóval érintett személyt azonosítottunk, akik De novo káros mutációkat hordoztak a CHAMP1 – ben. Adataink ezért káros mutációkat állapítanak meg a CHAMP1-ben, mint a fejlődési rendellenesség monogénes okát. Továbbá, mi az első részletes klinikai leírása egyének CHAMP1 mutációk, felfedve ID súlyosan károsodott kifejező beszéd és késleltetett motoros fejlődés, izom hypotonia, újszülöttkori táplálkozási nehézségek és távollátás, valamint a hasonló enyhe dysmorphic funkciók, mint a közös klinikai tünetek. Ezenkívül javasoljuk, hogy a CHAMP1 genetikai elemzését mérlegelni kell az ID/GDD osztályozatlan, nem szindrómás vagy enyhe diszmorf formáival rendelkező egyéneknél, különösen akkor, ha izomhipotonia és súlyos beszédkésés van jelen, és a PWS és az AS vizsgálatok normális eredményeket adtak. Végül, adataink tovább hangsúlyozzák a kinetochores és a kromoszóma összehangolásának fontosságát az emberi idegsejtek megfelelő fejlődéséhez és működéséhez.