gondozó gének
miért teszi a tumorszuppresszor gén egyetlen példányának mutációja az egyént annyira hajlamossá a rákra, ha sok gént mutálni kell a teljesen neoplasztikus állapot eléréséhez? Számos tumorszuppresszor gén is szerepet játszik, közvetlenül vagy közvetve, mint gondozók. A gondozó gének olyan gének, amelyek felelősek más gének egészségének megőrzéséért (azaz a mutáció elnyomásáért). Jó példa a daganatszuppresszor gén némi gondozó képességgel a p53 gén. Ez a gén az összes emberi daganat több mint 50% – ában mutálódik, ezért jelentősen hozzájárul a rák progressziójához. A közvetlen növekedésszabályozó szerep mellett a p53 másodlagos szerepet játszik a genom felépülésében a káros mutációkból. Kritikus szerepet játszik a sejtciklus ellenőrzőpontjában a DNS replikáció előtt, amely vagy lehetővé teszi a sejt számára, hogy megállítsa és megjavítsa a sérült DNS-t, vagy jelzi a sejtnek, hogy elpusztítsa magát az apoptózisnak nevezett úton, ha túl súlyosan sérült. Így a p53 gén hibái csökkentik a sejt azon képességét, hogy gondoskodjon a saját DNS károsodásáról. Ez magasabb mutációs arányhoz vezet, akár spontán, akár a mutagéneknek való kitettség miatt, ami más gének hibáinak gyors felhalmozódásához vezet.
a valódi ‘gondozó’ gének azonban általában közvetlenebb szerepet játszanak a DNS javításában, és sokkal magasabb mutációs szintet hoznak létre, mint a p53 mutációkhoz általában társítottak. Ezenkívül magas mutációs arányt okozhatnak még olyan sejtekben is, amelyek nincsenek kitéve mutagéneknek. A két legjobban tanulmányozott gondozó gén az mlh1 és az msh2, amelyek a DNS-replikáció során tévesen beépített DNS-bázisok hibás javításában részt vevő gének. Így ezeknek a géneknek a mutációi nagymértékben növelik a pontmutációk sebességét a génekben. Ezzel a magasabb mutációs rátával az a kérdés, hogy mikor fordul elő elegendő mutáció a daganat kialakulásához, nem pedig, hogy kialakulhat-e daganat.
a DNS-instabilitásnak vannak olyan típusai, amelyek a nem megfelelő javítás kivételével még gyakoribbak a rákban. Az ilyen típusú instabilitások mechanizmusai kevésbé ismertek, de magukban foglalják a kromoszómák fő szegmenseinek törlését vagy megkettőzését, kromoszóma transzlokációk, aneuploidiaés más kromoszóma-rendellenességek. Ezek a kromoszóma instabilitások számos módon hozzájárulnak a rák progressziójához.
a DNS szegmenseinek törlése a tumor szuppresszor gének elvesztését eredményezheti (3.ábra), ami a daganat agresszívebb növekedéséhez vezet. A kromoszómák szegmenseinek megkettőzése megnövelheti a protoonkogének kópiaszám (1. ábra), ami magasabb expressziós szinthez vezet, amely ezeket a géneket stimulálja a tumor növekedését. Azt is megállapították, hogy a kromoszóma transzlokációk hozzájárulnak a tumorigenesishez azáltal, hogy egy onkogén fúzióját okozzák egy másik génnel (1.ábra). A kromoszómális transzlokáció általában a proto-onkogén fúzióját eredményezi egy másik génnel a másik kromoszómán. A fúziós gén expressziós mintázata a test szöveteiben általában megváltozik a normál proto-onkogén expresszióhoz képest. Ez ismét specifikus tumortípusokat eredményezhet.
számos genetikai betegségben, mint például a Bloom-szindróma és a Fanconi-vérszegénység, az elsődleges hiba a kromoszóma instabilitás. Az ilyen szindrómákban szenvedő egyének nagyon érzékenyek a tumorigenesisre is. Így egyértelmű, hogy számos egyes gén hozzájárulhat az ilyen típusú instabilitáshoz. Úgy tűnik, hogy a Bloom-szindróma gén egy helikáz, amely valószínűleg részt vesz a kromoszóma replikációjának bizonyos aspektusaiban. Számos különböző gén okozhat Fanconi vérszegénységét, bár funkcióik ismeretlenek. Így jelentős számú egyedi gén valószínűleg képes hozzájárulni a daganatok kromoszóma instabilitásához, ha megsérülnek.
