absztrakt: egy fázis II vizsgálatban 66 előrehaladott emlőrákban szenvedő beteget (medián életkor 56 év; tartomány: 28-75 év) kezeltek paklitaxellel (Taxol), 175 mg/m2-es infúzióval 3 órán keresztül, és karboplatinnal (Paraplatin), amelyeket úgy adagoltak, hogy elérjék a 6 mg min/mL koncentráció-idő görbe (AUC) alatti területet; a kezelést 3 hetente megismételték. Összesen 38 (58%) beteg kapott korábban adjuváns kemoterápiát, 21-en antraciklint vagy Mitoxantront (Novantront) tartalmazó kezelésben részesültek. 1997 májusáig 295 paklitaxel-karboplatin ciklust adtak be, 248 (84%) teljes adagban. A paklitaxel relatív dózisintenzitása 0,9 (tartomány: 0,5-1,2). A 66 beteg közül 8 (12%) teljes választ, 27 (41%) részleges választ adott, a teljes válaszarány 53% volt. A 3-4. fokozatú toxicitások közé tartozott az anaemia (5%), leukopenia (25%), thrombocytopenia (5%), hányinger/hányás (7%), myalgiák/arthralgiák (4%), allergiás reakció, neurotoxicitás és fertőzés (mindegyik 2%). Az Alopecia univerzális volt. A progresszióig eltelt medián idő 8,9 hónap; a medián túlélést még nem sikerült elérni. Megállapítottuk, hogy a paklitaxel és a karboplatin kombinációja jelentős aktivitást mutat az előrehaladott emlőrákban, és könnyen kezelhető toxicitással járóbeteg alapon adható be.
a paklitaxel (Taxol) az egyik legizgalmasabb új rákellenes gyógyszer, lenyűgöző klinikai aktivitással számos tumortípusban, például petefészek -, emlő -, tüdő-és fej-és nyakrákban. Ezenkívül számos klinikai vizsgálat megállapította ennek a gyógyszernek a aktivitását előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél, még azoknál is, akiket korábban antraciklinekkel kezeltek.
két vizsgálat szerint a paklitaxel és a ciszplatin (Platinol) kombinációja rendkívül hatékonynak bizonyult előrehaladott emlőrákban. A karboplatin (Paraplatin) helyettesítése a ciszplatinnal lehetővé teszi a kezelés járóbeteg-alapon történő elvégzését, még károsodott szív-vagy vesefunkciójú betegeknél is. A karboplatin szignifikáns aktivitást mutatott előrehaladott emlőrákban szenvedő kezeletlen betegeknél is.
csoportunk nemrégiben közzétette a paklitaxel és a karboplatin kombinációjának fázis II vizsgálat eredményeit antraciklin-rezisztens előrehaladott emlőrákban. Ennek a kombinációnak a kiváló tolerálhatósága és határozott aktivitása arra késztetett minket, hogy elvégezzük a jelenlegi II. fázisú vizsgálatot, amely az előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek első vonalbeli kemoterápiájaként történő alkalmazását értékeli.
betegek és módszerek
Felvételi és kizárási kritériumok-a jelen vizsgálathoz való jogosultsághoz minden betegnek meg kellett felelnie a következő kritériumok mindegyikének: (1) az inoperábilis, lokálisan előrehaladott (IIIB stádium) vagy metasztatikus emlőrák szövettani igazolása; (2) mérhető vagy értékelhető betegség a korábban besugárzott területeken kívül, kivéve, ha a későbbi progressziót dokumentálták; (3) teljesítménystátusz 2 a keleti szövetkezeti onkológiai csoport (ECOG) skálán; (4) életkor 3 18 év; (5) megfelelő csontvelő -, máj-és vesefunkció; (5) várható élettartam 3 3 hónap; és (6) az intézményi politikánknak megfelelő tájékozott beleegyezés. Előzetes palliatív sugárterápia vagy hormonterápia megengedett volt, de ezt legalább négy héttel a vizsgálatba való belépés előtt abba kellett hagyni.
a betegeket kizárták a vizsgálatból, ha a következő jellemzők bármelyikével rendelkeztek: (1) tüneti agyi áttétek; (2) a neoplazma korábbi vagy jelenlegi kórtörténete, kivéve a nonmelanoma bőrrákot vagy a méhnyak in situ karcinómáját, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek; (3) pitvari vagy kamrai aritmiák és/vagy pangásos szívelégtelenség, még akkor is, ha orvosilag kontrollált; (4) már létező motoros vagy szenzoros neurotoxicitás 2.fokozat, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) kritériumai szerint; (5) aktív fertőzés vagy más súlyos mögöttes egészségi állapot, amely rontaná a beteg képességét protokollkezelésre; vagy (6) terhesség.
a kezelés előtti értékelés magában foglalta a teljes kórtörténetet, a fizikai vizsgálatot, a teljes vérsejtszámot (CBC), a teljes biokémiai panelt, az elektrokardiogramot, a mellkasröntgent, a csontszkennelést, a máj ultrahangját és a számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálatot. A CBC-t és a biokémiát minden kemoterápiás kezelés előtt megismételték.
kezelési sémaa kemoterápiás kezelés paklitaxelből állt, 175 mg/m2 dózisban, három órán át infundálva, majd azonnal karboplatinnal, amelyet úgy adagoltak, hogy a koncentráció-idő görbe (AUC) alatti terület 6 mg/perc / mL legyen (a Calvert képlet szerint). A karboplatint 500 mL normál sóoldatban hígítottuk, és 30 perces infúzióban adtuk be. A kezelést háromhetente megismételték egy ambuláns klinikán.
minden beteget előkezeltek 20 mg dexametazonnal intramuscularisan 12 és 6 órával a paklitaxel beadása előtt; és 4 mg dimetidén-maleáttal és 150 mg cimetidinnel intravénásan, mindkettőt 30 perccel a paklitaxel beadása előtt. Minden beteg ondansetront (Zofran) kapott antiemetikus kezelésként.
a Tumorválasz értékelése-a Tumorválaszt három ciklusonként értékelték, ha CT-vizsgálatra volt szükség a mérhető vagy értékelhető betegség dokumentálásához, vagy minden ciklus után, ha a klinikai vizsgálat megfelelő volt a válasz értékeléséhez.
dózismódosítások / toxicitási kezelések-a gyógyszeradagok csökkentek, ha granulocytopenia vagy thrombocytopenia 37 napig volt jelen, vagy ha lázas neutropenia fordult elő. A paklitaxel dózisának módosítására a következő adagolási szinteket alkalmazták: 0.szint, 175 mg/m2; 150 mg/m2; 2. szint, 120 mg/m2; és 3. szint, 100 mg/m2. Minden olyan beteget, aki nem tudta elviselni a 100 mg/m2 dózisszintet, kivették a vizsgálatból. A dózis emelése nem volt megengedett.
5 mg/ttkg/nap granulocyta kolónia stimuláló faktort (G-CSF, filgrasztim) adtak olyan betegeknek, akiknél lázas neutropenia alakult ki, vagy akiknek abszolút neutrophil száma (ANC) kevesebb mint 1000 / mL-re csökkent. Ilyen betegeknél a G-CSF-et profilaktikusan adták az összes következő ciklusban.
Ha 2.fokozatú neutropenia és/vagy thrombocytopenia a G-CSF alkalmazása ellenére 37 napon át (két egymást követő, 1 hét különbséggel végzett vizsgálat során) volt jelen, a paklitaxel adagját egy adaggal csökkentették. Hasonlóképpen, 3.fokozatú neutropenia és/vagy thrombocytopenia esetén a paklitaxel adagját két dózisszinttel csökkentették. Azoknál a betegeknél, akiknél dokumentált fertőzéssel és/vagy súlyos vérzéssel vagy anélkül lázas neutropenia alakult ki, a paklitaxel adagját három dózisszinttel csökkentették. Az ANC-nek 3 1500/mL-nek, a vérlemezkeszámnak pedig 3 100 000/mL-nek kellett lennie a következő kezelési ciklus kezdete előtt.
azoknál a betegeknél, akiknél 3-as vagy 4-es fokozatú thrombocytopenia vagy granulocytopenia alakult ki, a karboplatin adagját úgy csökkentették, hogy az összes következő ciklusban sorrendben 5 mg, illetve 4 mg/ml AUC legyen. Ha a hematológiai gyógyulás 2 hét után nem következett be, a beteget levették a vizsgálatból.
3.fokozatú mucositis esetén a paklitaxel adagját egy dózisszinttel, a karboplatin adagját pedig 5 mg/perc / mL AUC eléréséig csökkentették. Azoknál a betegeknél, akiknél 4 – es fokozatú neurotoxicitás, súlyos túlérzékenységi reakciók, tünetekkel járó arrhythmiák, másod-vagy harmadfokú atrioventricularis blokk jelentkezett, a kezelést abbahagyták, és a beteget kivették a vizsgálatból. A WHO által elfogadott toxicitási kritériumok voltak.
hatásossági végpontok-a progresszióig eltelt időt a paklitaxel és karboplatin kezelés megkezdésétől a betegség progressziójának első dokumentálásáig, a túlélést pedig a paklitaxel-karboplatin kezelés megkezdésétől az utolsó érintkezés vagy a halál időpontjáig számították ki. Azokat a betegeket, akik progressziómentesek voltak, vagy az utolsó frissítés napján életben voltak, cenzúrázták. A kezeléshez valószínűleg kapcsolódó okok WM C$IED betegeit úgy tekintették, mintha a halál időpontjában tumor progressziója lenne. A progresszióig eltelt időt és a túlélést Kaplan-Meier módszerrel számították ki.
eredmények
1996 januárjától 1997 márciusáig 66 beteg lépett be a vizsgálatba. A kiválasztott beteg – és daganatjellemzőket az 1.táblázat mutatja. A betegek többsége tünetmentes volt a megjelenéskor, és két vagy több metasztatikus helyük volt. Összesen 38 (58%) beteg kapott korábban adjuváns kemoterápiát, közülük 21-et antraciklint vagy Mitoxantront (Novantront) tartalmazó sémával kezeltek. E 21 beteg relapszusmentes intervallumának mediánja 28 hónap volt (tartomány: 8-80 hónap). A relapszusmentes intervallum 1 év volt 4 betegnél, és > 1 év 17 betegnél.
1. május 1997-től 34 beteg befejezte a paklitaxel-karboplatin kezelés mind a hat ciklusát, míg 10 beteg továbbra is folytatja a kezelést. A kezelés abbahagyásának okai a tumor progressziója (17 beteg), a korai halál (2 beteg), az önkéntes megvonás (1 beteg) és a toxicitás (2 beteg) voltak. Összesen 295 ciklust alkalmaztak, 248-at (84%) a teljes adagban. A ciklusok közötti medián intervallum 21 nap (tartomány: 19-38 nap). A paklitaxel relatív dózisintenzitása 0,9 (tartomány: 0,5-1,2).
eddig 8 beteg (12%; 95% – os konfidencia intervallum , 4% – 20%) ért el teljes választ, és 27 beteg (41%; 95% – os CI, 29-53%) részleges választ, a teljes válaszarány 53% (95% – os CI, 41-65%). A korábban antraciklint vagy mitoxantront tartalmazó adjuváns kemoterápiás kezelésben részesülő 21 beteg közül négy teljes, kilenc pedig részleges választ kapott a paklitaxel és karboplatin kombinációjára. Teljes választ figyeltek meg lágyszöveti, csont -, máj-és pulmonalis metasztázisokban.
a 3-4.fokozatú toxicitások közé tartozott az anaemia (a betegek 5% – ában fordul elő), leukopenia (25%), thrombocytopenia (5%), hányinger/hányás (7%), myalgiák/arthralgiák (4%), allergiás reakció, neurotoxicitásés fertőzés (mindegyik 2%). Az Alopecia univerzális volt.
1997 májusáig 29 (44%) betegnél mutatták ki a tumor progresszióját, és 8 (12%) halt meg. A tumor progressziójáig eltelt medián idő 8,9 hónap (tartomány, 0,5-14,6+ hónap), míg a medián túlélés még nem érte el.
megbeszélés
ebben a cikkben egy fázis II vizsgálat előzetes eredményeit ismertetjük, amely a paklitaxel (3 órás infúzióval beadva) és a karboplatin kombinációját értékeli előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél. Tudomásunk szerint ez az első tanulmány, amely beszámol ennek a kezelésnek az aktivitásáról első vonalbeli kemoterápia előrehaladott emlőrákban.
A paklitaxelt számos más gyógyszerrel kombinálva tesztelték előrehaladott emlőrákban. A közelmúltban egyre nagyobb az érdeklődés a paklitaxel ciszplatinnal való kombinálása iránt. Ennek a kombinációnak a petefészekrákban való aktivitása vonzó kezelési módot jelent más epitheliális rosszindulatú daganatok, köztük az emlőrák kezelésére. A karboplatin ciszplatinnal történő helyettesítése lehetővé teszi a kezelés járóbeteg-alapon történő alkalmazását, még olyan súlyos comordid betegségekben szenvedő betegeknél is, amelyek kizárják az előhidrációt vagy az antraciklinek beadását.
a paklitaxel és karboplatin kombinációjával előállított 53%-os teljes válaszarány magasabb, mint az előrehaladott emlődaganatban hasonló dózisú és ütemezésű, monoterápiában alkalmazott paklitaxel. A kombináció paklitaxel monoterápiával szembeni fölényéről azonban nem lehet határozott következtetéseket levonni, mivel a két kezelési rendet összehasonlító randomizált vizsgálatokat nem végeztek.
Vizsgálatunk érdekes megállapítása a kombináció kiváló tolerálhatósága volt. Súlyos toxicitást ritkán észleltek, kivéve a leukopeniát, amelyet a betegpopuláció egynegyedében észleltek. A G-CSF későbbi alkalmazása azonban a betegek többségében enyhítette ezt a mellékhatást.
következtetések
Ez a vizsgálat kimutatta, hogy a paklitaxel (3 órás infúzióval adagolva) és a karboplatin kombinációja jelentős aktivitást mutat az előrehaladott emlőrákban, és könnyen alkalmazható ambuláns környezetben, kezelhető toxicitással, különösen olyan betegeknél, akiknél az antraciklinek vagy a ciszplatin alkalmazása más társbetegségek miatt kizárt. Randomizált vizsgálatok, amelyek összehasonlítják ezt a kombinációt más aktív kezelési módokkal előrehaladott emlőrákban indokolt.
1. Rowinsky EK, Donehower RC: gyógyszeres kezelés: paklitaxel (Taxol). N Angol J Med 332: 1004-1014, 1995.
2. Seidman AD, Reichman BS, Crown JPA, et al: a paklitaxel mint metasztatikus emlőrák második és azt követő terápiája: a korábbi antraciklin választól független aktivitás. J Clin Oncol 13:1152-1159, 1995.
3. Wilson WH, Berg SL, Bryant G, et al: paklitaxel doxorubicin-refrakter vagy mitoxantron-refrakter emlőrákban: 96 órás infúzió I-II.fázisú vizsgálata. J Clin Oncol 12:1621-1629, 1994.
4. Gianni L, Munzone E, Capri G és mtsai: paklitaxel metasztatikus emlőrákban: Két adag 3 órás infúzióval történő vizsgálata olyan betegeknél, akiknél a betegség kiújult az antraciklinekkel végzett korábbi kezelés után. J Natl Rák Inst 87: 1169-1175, 1995.
5. Gelmon KA: kéthetente paklitaxel metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek kezelésében. Semin Oncol 22 (12.kiegészítés):117-122, 1995.
6. Wasserheit C, Frazein A, Oratz R és mtsai: paklitaxel és ciszplatin II. fázisú vizsgálata előrehaladott emlőrákban szenvedő nőknél: aktív kezelés korlátozó neurotoxicitással. J Clin Oncol 14:1993-1999, 1996.
7. O ‘ Brien MER, Talbot DC, Smith IE: Karboplatin előrehaladott emlőrák kezelésében: fázis II vizsgálat farmakokinetikailag irányított adagolási ütemterv alkalmazásával. J Clin Oncol 11:2112-2117, 1993.
8. Fountzilas G, Athanassiadis a, Kalogera-Fountzila a, et al: paklitaxel 3 órás infúzióval és karboplatinnal antraciklin-rezisztens előrehaladott emlőrákban: a Hellenic Cooperative Oncology Group által végzett II. fázisú vizsgálat. Eur J Rák 33:1893-1895, 1997.
9. Miller AB, Hoogsraten B, Staquet M, et al: a rákkezelés eredményeinek jelentése. Rák 47: 207-214, 1981.
10. Kaplan EL, Meier P: Nem paraméteres becslés hiányos megfigyelésekből. J Am Stat Assoc 53:457-481, 1958.
11. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF és mtsai: ciklofoszfamid és ciszplatin a paklitaxellel és ciszplatinnal összehasonlítva III.és IV. stádiumú petefészekrákban szenvedő betegeknél. N Angol J Med 334: 1-6, 1996.
