Bevezetés

a petefészekrák volt az ötödik vezető oka a rákhoz kapcsolódó halálozásnak a nőknél 2015-ben az Egyesült Államokban, 295 414 újonnan diagnosztizált esettel globálisan 2018-ban és184 799 rákkal összefüggő halálesettel világszerte 2018-ban (1,2).A statisztikai elemzések azt mutatják, hogy a petefészekrákos esetek 90% – a epitheliális, a serózus karcinóma a leggyakoribb kóros típus, 5 éves túlélési arány 43% (3). Az epithelialovarianus rák hagyományos kezelése citoreduktív műtétet foglal magában, amelyet platina-és taxán-alapú kemoterápia követ (4).A kemoterápiával szembeni rezisztencia kialakulása azonban végülismétlést idéz elő a kezelés után (5). A kemorezisztencia pontos és robusztus prediktív markerére sürgősen szükség van az egyénre szabott kezelés javítása, valamint az epithelialis petefészekrákban szenvedő betegek prognózisának és túlélésének javítása érdekében. Korábbi tanulmányok számos kemorezisztenciával összefüggő biomarkereket azonosítottak, mint például a reaktivestroma aláírás, a rákos őssejtek markerei és a miRNS-ek (6-10), de ezeket nem használták a klinikai gyakorlatban. Az elsődleges platina alapú kemoterápiás rezisztencia hatékony előrejelzői újszerű stratégiákat biztosítanának epithelialis ovariancrákban szenvedő betegek kezelésére.

a genomiális expresszió Diszregulációja kritikus szerepet játszik a tumorigenesisben és a kemorezisztenciában az epithelialovariás rákban. A genomika-alapú éspontosság-célzott terápiák kifejlesztésének korábbi előrehaladása új stratégiákat nyújtott a petefészekrákban szenvedő betegek kezelésére (11). A korábbi tanulmányok azonban csak a génexpresszió szintjére összpontosítottak, nem pedig annak vizsgálatára, hogy az alternatív splicing(AS) hogyan befolyásolhatja az átirat architektúráját (12,13).

mint egy poszt-transzkripciós módosítási folyamat, amely változó Érett mRNS-transzkriptumot hoz létre egyetlen génből azáltal, hogy eltávolítja a különböző intronikus vagy exonikus régiókat a prekurzorrns-ből, majd ezt követően kombinálja az összekapcsolt exonokat (14,15). Az asgenerálja az mRNS-eket különböző stabilitással vagy kódolási potenciállal, lehetővé téve a fehérjetermelés mennyiségi ellenőrzését és a fehérjefunkciók elérését (16). Kulcsfontosságú szerepet tölt be a speciális izomfunkciókban (17), az angiogenezisben (18) és a patológiai folyamatokban, beleértve a halláskárosodást (19), a Huntington-betegséget (20) és a rákot (21). A feltörekvő bizonyítékok arra utalnak, hogy az AS tumorigén folyamatokhoz kapcsolódik,mint például a tumor proliferációja, az invázió, a metasztázis és az apoptózis (22). A Splicing faktorok a pre-mRNS-ekhez való kötéssel hajtják végre a splicinget, befolyásolva az exon szelekciót és a splicing hely kiválasztását (23). A splicingfaktorokat a normál és a rákos szövetek között különbözőképpen fejezik ki (24,25). Ezért a signatureprofiles azonosítása és a splicing tényezők feltárása hasznos rákos biomarkereket tárhat fel.

az AS elemzése a rákban lehetővé vált a mély szekvenálási technikák megjelenésével, amelyek lehetővé teszik a korábban ismeretlen prognosztikai és terápiás biomarkerek felfedezését a rákos betegek számára. Az AS eseményeken alapuló prognosztikai prediktorokat különféle típusú rákos betegeknél azonosították, beleértve a petefészekrákot (26-28). Legjobb tudomásunk szerint azonban nem végeztek szisztematikus elemzést a kemorezisztencia-asszociált, mint a petefészekrákban, annak ellenére, hogy ezek sürgősen szükségesek a kemorezisztencia fő szerepe miatt a betegség kiújulásában. Jelen tanulmányban a Rákgenom Atlasz (TCGA) RNS-szekvenálás(RNS-seq) adatait használták annak vizsgálatára, hogy az AS események szolgálhatnak-e az elsődleges platina-alapú kemoterápiás rezisztencia előrejelzőjeként serózus petefészekrákban karcinóma.

anyagok és módszerek

adatgyűjtés

mivel a profilokat az MD Anderson Cancer Center által biztosított TCGA SpliceSeqtool 1.verziójával elemeztük(https://bioinformatics.mdanderson.org/TCGASpliceSeq/) (29). Az AS események hét típusát számszerűsítették a százalékos spliced-in (PSI) érték felhasználásával: Exon skip(ES), alternatív promoter (AP), alternatív Terminátor (AT),alternatív akceptor hely (AA), alternatív donor hely (AD), retainedintron (RI) és egymást kölcsönösen kizáró exonok (ME). A petefészek szerosus cystadenomában (OV) előforduló AS hét típusának PSI-értékeit a TCGA SpliceSeq-ből töltötték le. A>0,05 szórású és a >75% – os PSI értékkel rendelkező eseményeket is figyelembe vettük. A tcga-OV kohorsz klinikai információit a Tcgadatabázisból nyertük (https://portal.gdc.cancer.gov/projects/TCGA-OV) (30). A vizsgálatba olyan személyeket vontak be, akik megfeleltek a következő kritériumoknak: i) serózus petefészekrákkal diagnosztizált betegek; ii) Platinum alapú kemoterápiában részesülő betegek; és iii) jól meghatározott kemoterápiás válaszokkal rendelkező betegek. Az AS-információk nélküli betegeket kizárták a jelen vizsgálatból. Összesen 63 splicing faktort és ezek információit a SpliceAid 2-től szerezték be (31). A tcga adatbázisból harmadik szintű mRNS expressziós adatokat is beszereztünk.

Statisztikai analízis

egyváltozós logisztikai regressziós analízist végeztek az AS események prediktív értékének felmérésére a primarplatinum alapú kemoterápiás rezisztencia szempontjából. Ezt követően az egyváltozós elemzésekből származó 30 legjelentősebb AS-eseményt többváltozós logisztikai regressziós elemzésekbe vonták be, hogy előrejelzési modelleket építsenek az AS-események minden egyes típusára külön-külön, valamint az AS-események minden típusára együttvéve. A legmegfelelőbb kockázati modell kiválasztásához az Akaike információs kritériumot alkalmazták (32). A riskmodels előrejelzési pontosságát a receiver operating characteristic (ROC)elemzéssel értékeltük. A betegeket magas és alacsony kockázatú csoportokba sorolták,a középérték a cut-off érték volt. Kaplan-Meier analízist és log-rank tesztet végeztek a magas és alacsony kockázatú csoportok közötti teljes túlélési idő közötti különbség becslésére.

a rezisztencia-asszociált splicing faktor géneket egyváltozós logisztikai regresszióanalízissel azonosították. Pearson korrelációs tesztjét használták annak meghatározására, hogy a plicing faktor gének expressziója szignifikánsan összefügg-e az AS eseményekhez kapcsolódó rezisztencia Pszivalértékeivel. A regulatory networkmap a szignifikánsan Korrelált splicingfactors and as events alapján készült.

minden elemzést r (3.5.2 verzió;www.r-project.org). P<0,05 statisztikailag szignifikáns különbséget jeleztek, hacsak másként nem határozták meg. A klinikai patológiai paraméterek közötti különbségeket a vegyérzékeny és kemorezisztens csoportok között, beleértve az életkort,a fokozatot, a FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) stádiumot és a debulking státuszt (33), párosítatlan t-teszttel vagy a 62 teszttel vizsgáltuk.

eljárások

R-t használtuk az egyváltozós és többváltozós logisztikai elemzések elvégzéséhez és a kemorezisztencia előrejelzési modellek felépítéséhez. Az ideges telkeket az UpSetR (1.4.0 verzió;http://cran.r-project.org/web/packages/UpSetR/index.html) segítségével generáltuk.A pROC csomagot (1.13.0 verzió; http://cran.r-project.org/src/contrib/Archive/pROC/)ROC görbék létrehozására és a görbe alatti terület (AUC) kiszámítására használták. A funkcionális annotációs eredmény összefoglaló eszköz version6.8 (https://david.ncifcrf.gov/summary.jsp) aadatbázisból az Annotációhoz, a vizualizációhoz és az integrált felfedezéshez(6. Verzió.8) használt gén ontológia (GO) (http://geneontology.org) elemzése a megfelelőgének (34). A gene interactionnetwork és korrelációs hálózatot a Cytoscape segítségével vizualizáltuk (3.7.1 verzió; http://cytoscape.org).

eredmények

az AS-események átfogó elemzése az OV-adatokban

a jelen vizsgálat átfogó folyamatát az ábra ismerteti. 1A. integrált ASevent aláírások 320 OV-ben szenvedő beteg számára a thetcga adatbázisból kurálták (I. táblázat). Hét as típusú eseményt azonosítottak, ábrán látható módon. 1B. Összesen 22 036 eseményt fedeztek fel 7404 génben, ami arra utal, hogy egy génnek egynél több eseménye lehetett. Az AS események következő számait minden típusnál detektálták: 8280 ES esemény 3835 génben; 1535 Rievent 1073 génben; 4841 AP esemény 2196 génben; 3806 atEvent 1801 génben; 1735 AD esemény 1291 génben; 1741 Aaevent 1357 génben; és 98 ME esemény 96 génben (ábra. 1C). Az AS események leggyakoribb típusaes volt, majd AP és AT események.

Kemorezisztencia-kapcsolódó as eseményekaz OV adatokban

A Tcga adatbázisból származó OVdata egyváltozós logisztikai regressziós analízise a 915-öt a kemoterápiás rezisztenciával összefüggő eseményekként azonosította OV-ben szenvedő betegeknél (P

0,05;si táblázat). Ezek közül 151 Asevent szignifikánsan társult a kemoterápiás rezisztenciával (P<0,01; SII táblázat), 407 esemény volt a kemoterápiás rezisztencia kockázati tényezője, 508 pedig a kemoterápiás rezisztencia védő tényezője (vagy<1). Az eloszlása 677 gének részt 915as események láthatóvá a ideges telek (ábra. 2A). Összesen 640 génnek csak egy AS típusú eseménye volt társítva a kemorezisztenciával, míg 37 génnek egynél több AS típusú eseménye volt társítva velük. Például az ES, AA és AD események a GPR56-ban mind jelentős mértékben összefüggtek a kemorezisztenciával (TableSI).

GO bioinformatikai elemzést végeztek 677GENES AS eseményekkel. A GO analízisben összesen 13 biológiai folyamatot és 6molekuláris funkciót azonosítottak (P <0,01;ábra. 2B). Ezeket a géneket szignifikánsan összefüggésbe hozták a ‘ fehérjekötődéssel ‘és az RNS polimeráz II promóter transzkripciójának negatív szabályozásával’. A Gene interaction network analysis ezen 677 gén esetében feltárta az ahub-ot, amely magában foglalta az RHOA-t, a POLR2G-t, az RPS9-et, a DYNLL1-et és az RPL13A-t (az első 5 gén, amelyek magasabb fokú összeköttetéssel rendelkeznek) (ábra. 2C).

Kemorezisztencia prediktorok OV-ban szenvedő betegek számára

Az AS-típusok 30 legfontosabb eseményét(kivéve engem, amelynek csak 6 eseménye volt) és az AS-események minden típusára jelöltként választották ki az OV-ben a kemorezisztencia független prediktív modelljének azonosítására (SIII.táblázat). Többváltozós logisztikai regressziós elemzést végeztek a 30 jelölt esemény mindegyik AS típusra és az összes AS típusra együttvéve, és az Akaikeinformációs kritériumot használták a legmegfelelőbb kockázati modell kiválasztásához (32). A prediktív modelleket a II. táblázat mutatja be. Cut-off értékként a median-pontszámot használták, a betegeket magas és alacsony kockázatú csoportokra osztották, és minden modell esetében kiszámították a legkülső régiókat. A KEMOREZISZTENCIA-prediktívmodellek hatékonyságának értékeléséhez ROC-görbéket állítottak elő, és meghatározták az AUC-kat. A hét prediktor, amelyet a hét as eseménytípus felhasználásával építettek, jelentős erőt mutatott, amely nem különböztette meg az OV-ben szenvedő betegek kemoterápiás válaszát. Az ES-eseményeken alapuló modell volt a leghatékonyabb előrejelző az AS-események minden típusán alapuló modellek között, 0,894 AUC-val (ábra. 3). Az AS események minden típusán alapuló modell a legjobb hatékonyságot mutatta 0,931 AUC-val. Ezt a modellt a kemoterápiás rezisztencia egyváltozós és többváltozós logisztikai elemzéseiben, valamint a közös klinikai jellemzőkben alkalmazták. A magas kockázatú pontszám független kockázati tényező volt a kemorezisztencia szempontjából (IV.táblázat).

To verify the prognostic value of these predictivemodels, Kaplan-Meier analysis and log-rank tests were performed foreach model. Az eredmények azt mutatták, hogy az AP, ES, RI és az AS események minden típusán alapuló kockázati modellekben a magas kockázatú csoportokba tartozó betegek túlélési ideje rövidebb volt az alacsony kockázatú csoportokéhoz képest (ábra. 4). Az AS-események minden típusán alapuló kockázati modellben a magas és alacsony kockázatú csoportok átlagos OS-ideje 1341,illetve 1875 nap volt (ábra. 4 óra).

az ASsplicing faktorok potenciális korrelációs hálózata

az AS-t elsősorban splicing faktorok szabályozzák.Ezért döntő fontosságú annak meghatározása, hogy a kulcsfontosságú splicing tényezők szabályozzák-e a kemoresistance-t-az OV eseményeként társítva. Az univariatelogisztikus elemzések azt mutatták, hogy az ötplicing faktor mRNS expressziós szintje összefügg a kemorezisztenciával. Ezt követően az öt splicingfaktor expressziós szintjének és a 151 as esemény PSI értékeinek korrelációs elemzését végeztük el (P <0,01 egyváltozós elemzésekben). A szignifikáns korrelációkból splicing korrelációs hálózat jött létre (P<0.05;ábra. 5A) között 70chemoresistance-kapcsolódó as események, köztük 38 védő és 32 nemkívánatos as események, és az 5 splicing tényezők. A legtöbb védő AS esemény pozitívan korrelált a splicing faktorok expressziójával, például az SH3YL1 AP PSI értéke a PTBP1 expressziójával, az RPL15 AD PSI értéke az YBX1 expressziójával, a CLUL1 Ap PSIvalue a SYNCRIP expressziójával. A káros ASevents többsége negatívan korrelált a splicingfactors expressziójával,például az UBAP2L PSI értékénél a TRA2B expressziójával, az RPS24 ES PSI értéke a SYNCRIP expressziójával, az ofRHOA ES PSI értéke az ELVL4 expressziójával. Az események és a splicing faktorok közötti reprezentatív korrelációkat a ponttáblázatok mutatják (ábra. 5B-G).

beszélgetés

korábbi tanulmányok a funkcióra összpontosítottakegyetlen, mint a petefészekrákkal kapcsolatos események. A glutation-specifikus inhibitorok emelkedett expressziója-glutamil-ciklotranszferaszplikációs variánsok összefüggésbe hozhatók a petefészekrák gyenge kimenetelével (35). A kutatók azt is megállapították, hogy a mesenchymalis spliced variantCD44s megnövekedett szintje és a cd44v epithelialis variáns csökkent expressziója elősegíti az epithelialis-mesenchymalis átmenetet és az ovariancancer sejtek invázióját (36). A tetraspanin kai1 splice variánsa enyhíti a tumor-szuppresszív funkcióját, indukálja a sejtvándorlást és rossz prognózist eredményez (37). A kemoterápiás érzékenység a főa túlélést befolyásoló tényező a serózus petefészekrákban (38). Legjobb tudomásunk szerint azonban csak néhány tanulmány vizsgálta az ASevents lehetséges szerepét a petefészekrák kemoterápiás rezisztenciájában (39,40). A multirezisztencia-asszociált protein 1 gén eseményeirőlpetefészek tumorokról számoltak be, amelyek rezisztenciát biztosítanak a todoxorubicin terápiához (39).A VIII-hiányos kimetszésjavítás túlzott expressziója az 1. csoport (ERCC1) exon képes fokozni a ciszplatin érzékenységét a petefészekrákos sejtvonalakban azáltal, hogy csökkenti az ERCC1 fehérje expressziós szintjét (40). Ez a tanulmány kimutatta, hogy az ERCC1 gén es-eseménye a kemoterápiás rezisztencia védő tényezője volt, az OR 0,069 és a 95% – os CI 0,008-0,638 (SI táblázat), jelezve, hogy ezek az eredmények összhangban vannak a fent említett vizsgálattal.Ezért ezek a tanulmányok kimutatták az AS potenciális szerepét az OV kemoterápiás rezisztenciájában, és az OV-ben lévő hozzárendelések további szisztematikus vizsgálata segíthet a potenciális biomarkerek és a kemorezisztencia céljainak azonosításában.

jelen tanulmány szisztematikusan elemezte az ofAS aláírások szerepét a kemoterápiás rezisztenciában a TCGA adatbázisból származó 320 OV-vel rendelkező beteg adatainak felhasználásával, majd erőteljes rezisztencia előrejelzőket épített. Összesen 22 036 AS eseményt észleltek 7404 génben. Az AS-események körülbelül 38% – A ES volt, és az ES-eseményeken alapuló kockázati modell nagy hatékonyságot mutatott. Az ES eseményeket PCR-rel lehet validálni. Ezért a jövőbeni kutatásoknak meg kell vizsgálniuk az ES események és a kemoterápiás rezisztencia közötti összefüggéseket a részletekben. Az AS minden típusán alapuló prediktív modell volt a legjobbhatékonyság, a ROC görbe AUC-értéke elérte a 0,931-et. Ez sokkal magasabb volt, mint az egyetlen típusú as-n alapuló modellek AUC-értéke,és hatékonyabb volt, mint a singlemrns expresszió (AUC, 0,8056) (41), az lncrns-aláírás (AUC, 0,83) (42) vagy a CA125/ascitesleptin klinikai szérum (AUC, 0,846) (43) alapján korábbi prediktorok. Ezek a kombinált eredmények arra utalnak, hogy ez a modell pontos előrejelzéseket adhat a kemoterápiás rezisztenciáról OV-ben szenvedő betegeknél.

ezenkívül a jelen tanulmány a splicing faktorok potenciális szerepét vizsgálta a kemoterápiás rezisztenciában. A kemoterápiás rezisztenciához ötplikációs tényező kapcsolódott, és lehetséges célpontjaikat azonosították. Ezek az eredmények azt sugalltákhogy a splicing faktorok részt vettek a kemoterápiás rezisztenciában súlyos petefészekrákban szenvedő betegek. További munkára van szükség annak meghatározásához, hogy e specifikus splicing faktorok szabályozása növelheti-e a kemoterápiával szembeni érzékenységet és megelőzheti-e a betegségek előfordulását.

a jelen tanulmány néhány korlátozást mutatott be. A jelen vizsgálat a TCGA adatbázis RNS-seq adatain alapult.Validálás más adatbázisok vagy nagyobb kohorszok használatával szükségesjövőbeli tanulmányok. Számos olyan splicing eseményt és splicing tényezőt azonosítottak, amelyek az OV biológiai viselkedéséhez kapcsolódhatnak, és amelyeket a jövőbeni kísérleti vizsgálatok során tovább kell értékelni.

összefoglalva, a jelen tanulmány megállapította, hogy az ASevents értékes előrejelzőket adott a kemoterápiás rezisztenciához.Az alkalmazott modell hatékony kockázati rétegződést biztosított a kemoterápiás rezisztencia előrejelzésére OV-ben szenvedő betegeknél. Egy splicingcorrelation hálózat jött létre, hogy feltárja a splicing factors és az AS közötti potenciális kapcsolatot. Számos értéktárgyat azonosítottak a jövőbeli validálás céljából. A tanulmány szerint a legtöbb esetben az a tény, hogy az AS-t az elsődleges platinaalapú kemorezisztencia kezelésére használják, a legtöbb esetben a kemorezisztencia leküzdésére szolgáló potenciális célpontokat biztosít.

kiegészítő anyagok

alátámasztó adatok

alátámasztó adatok

alátámasztó adatok

elismerések

nem alkalmazható.

finanszírozás

jelen tanulmányt a kínai NationalNatural Science Foundation (81872125 támogatási szám) és a LiaoningProvince tudományos és jóléti karrierjének kutatási alapja (20170017 támogatási szám) támogatta.

az adatok és anyagok rendelkezésre állása

a jelen tanulmány során felhasznált és/vagy elemzett adatkészletek a megfelelő szerzőtől reasonablerequest címen érhetők el.

A szerzők hozzájárulása

TS és QY tervezte a tanulmányt. TS elvégezte a statisztikai elemzéseket és megírta a kéziratot. QY átdolgozta ésszerkesztette a kéziratot. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a véglegesetmanuscript.

etikai jóváhagyás és hozzájárulás a részvételhez

az adatkészletek eredeti cikkében a kísérleteket az összes résztvevő központ helyi intézményi felülvizsgálati testülete jóváhagyta, és minden betegtől tájékozott beleegyezést kaptak.

A beteg hozzájárulása a közzétételhez

nem alkalmazható.

versengő érdekek

a szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő érdekeik.

	Siegel RL, Miller KD and Jemal a: Cancerstatistics, 2018. CA rák J Clin. 68:7–30. 2018. Cikk megtekintése : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, SiegelRL, Torre LA és Jemal a: globális rákstatisztika 2018: GLOBOCANestimates incidencia és mortalitás világszerte 36 rák esetében 185 országban. CA rák J Clin. 68:394–424. 2018. Cikk megtekintése : Google Scholar: PubMed/NCBI
	Torre LA, Trabert B, DeSantis CE, MillerKD, Samimi G, RUNOWICZ CD, Gaudet MM, Jemal A és Siegel RL:Petefészekrák statisztika, 2018. CA rák J Clin. 68:284–296.2018. Cikk megtekintése: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Jessmon P, Boulanger T, Zhou W andPatwardhan P: az epithelialis petefészekrák epidemiológiája és kezelési mintái. Szakértő Rev Rákellenes Ther. 17:427–437. 2017.Cikk megtekintése : Google Scholar: PubMed/NCBI
	Bowtell DD, B ons, Ahmed AA, Aspuria PJ,Bast RC, Beral V, Berek JS, Birrer MJ, Blagden S, Bookman MA, etal: A petefészekrák újragondolása II: a halálozás Csökkentésekiváló minőségű serózus petefészekrák. Nat Rev Rák. 15:668–679. 2015.Cikk megtekintése : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ryner L, Guan Y, Firestein R, Xiao Y, ChoiY, Rabe C, Lu S, Fuentes E, Huw LY, Lackner MR, et al: a Periostin és a reaktív anyagok szabályozása stroma társul Primarychemoresistance és jósolja klinikai eredmények epithelialovarian rák. Clin Rák Res. 21: 2941-2951. 2015. Cikk Megtekintése: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Mu (fő)-galv (fő), Felipe-megnyitott B,Garc (fő)-Carrasco M, Dominguez-pi (fő) O, Suarez-Martinez E,Executioner-Sivianes EM, Espinosa-Sanchez A, Navas i, Otero-Albiol D,Marin JJ, et al: az emberi petefészekrák új markerei, amelyek összekapcsolják a Platinum rezisztenciáját a rákos őssejt fenotípusával, és új terápiás kombinációkat és diagnosztikai eszközöket határoznak meg. J Exp ClinCancer Res. 38: 2342019. További Információ: Google Scholar : PubMed / NCBI
	van Zyl B, Tang D és Bowden NA:a platina rezisztencia biomarkerei petefészekrákban: mit használhatunk a kezelés javítására. Endocr Relat Rák. 25:R303-R318. 2018.Cikk megtekintése: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Shu T, Li Y, Wu X, Li B és Liu Z:A HECTD3 HER2 gátlással történő lefelé történő szabályozása a savós ovariancancer sejteket érzékenyvé teszi a platina kezelésre. Rák Lett.411:65–73. 2017. Cikk Megtekintése: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Bai L, Wang A, Zhang Y, Xu X és Zhang X:a MALAT1 leütése fokozza a petefészekrák kemoszenzitivitását sejtek a ciszplatinnal szemben a Notch1 jelátviteli út gátlása révén.Exp Cell Res. 366:161-171. 2018. Cikk megtekintése: Google Tudós : PubMed/NCBI
	Bai H, Cao D, Yang J, Li M, Zhang Z andShen K: Az epithelialis ovariancancer genetikai és epigenetikus heterogenitása és a molekuláris célzott terápia klinikai következményei. J Cell Mol Med. 20:581–593. 2016. Cikk megtekintése: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Konecny GE, Winterhoff B és Wang C:gén-expressziós aláírások petefészekrákban: ígéret ésa betegek rétegződésének kihívásai. Gynecol Oncol. 141:379–385.2016. Cikk Megtekintése: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Chon HS és Lancaster JM: Microarray-basedgene expressziós vizsgálatok petefészekrákban. Rák Elleni Védekezés. 18:8–15.2011. Cikk megtekintése: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Salton M and Misteli T: a Pre-mRNS splicing kis molekulamodulátorai a rákterápiában. Trends Mol Med.22:28–37. 2016. Cikk Megtekintése: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Narayanan SP, Singh S and Shukla S: a rák epigenetikája: az epigenetika összekapcsolása az alternatív illesztéssel.Biochem J. 474: 885-896. 2017. Cikk megtekintése: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Nilsen TW és Graveley BR: Az eukarióta proteom kiterjesztése alternatív splicing segítségével. Természet.463:457–463. 2010. Cikk Megtekintése: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Nakka K, Ghigna C, Gabellini D andDilworth FJ: az izomfehérje diverzifikációja azalternatív splicing révén. Skelet Izom. 8:82018. Cikk megtekintése: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Chang sh, Elemento O, Zhang J, Zhuang ZW,Simons M és Hla T: az ELMARL1 szabályozza az eif4etransporter alternatív illesztését a szülés utáni angiogenezis elősegítése érdekében. Proc Natl Acad SciUSA. 111:18309–18314. 2014. Cikk Megtekintése: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Wang Y, Liu Y, Nie H, Ma X és Xu Z:A belső fülben expresszált gének alternatív splicingje. Első Med.10:250–257. 2016. Cikk megtekintése : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Lin L, Park JW, Ramachandran S, Zhang Y,Tseng YT, Shen S, Waldvogel HJ, Curtis MA, Faull RL, Troncoso JC,et al: Transcriptome a szekvenálás aberráns alternatívákat tár fela Huntington-kórban. Hum Mol Genet. 25:3454–3466.2016. Cikk Megtekintése : Google Scholar:PubMed/NCBI
	Urbanski LM, Leclair N és Anczuk O: alternatív-splicing hibák a rák: Splicing szabályozók andtheir downstream célok, irányadó az utat az új cancertherapeutics. Wiley Interdiscip Rev RNS. 9:e14762018. Cikk megtekintése : Google Scholar: PubMed/NCBI
	Martinez-Montiel N, Rosas-Murrieta NH, Anaya Ruiz M, Monjaraz-Guzman E és Martinez-Contreras R:Alternatív splicing, mint a rák kezelésének célpontja. Int J MolSci. 19 (pii): E5452018. Cikk megtekintése: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Dvinge H, Kim E, Abdel-Wahab O és BradleyRK: RNS splicing faktorok, mint onkoproteinek és tumorszuppresszorok.Nat Rev Rák. 16:413–430. 2016. Cikk megtekintése: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Sveen a, Kilpinen S, Ruusulehto A, LotheRA és Skotheim RI: aberráns RNS splicing a rákban; Expresszionchanges és vezető mutációk splicing faktor gének. Onkogén.35:2413–2427. 2016. Cikk megtekintése: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Shen s, Wang Y, Wang C, Wu YN és Xing Y:túlélés az mRNS izoform variáció túlélési elemzéséhez. Nat Commun.7:115482016. Cikk megtekintése: Google Tudós : PubMed / NCBI
	dal J, Liu YD, Su J, Yuan D, Sun F andZhu J: Az alternatív splicing signatureunveils prognosztikai előrejelzőjének szisztematikus elemzése vese vese tiszta sejtes karcinóma.J Cell Physiol. 234:22753–22764. 2019. Cikk megtekintése : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Zhu GQ, Zhou YJ, Qiu LX, Wang B, Yang Y,Liao WT, Luo YH, Shi YH, Zhou J, Fan J és Dai Z: prognosztikai alternatívák mRNS Splicing aláírás hepatocelluláris karcinómában: vizsgálat nagyszabású szekvenálási adatok alapján. Karcinogenezis. Május 17–2019.doi: 10.1093 / carcin/bgz073 (Epub nyomtatás előtt).Cikk Megtekintése : Google Scholar
	Zhu J, Chen Z és Yong L: Systematicprofiling alternatív splicing aláírás feltárja prognosticpredictor petefészekrák. Gynecol Oncol. 148:368–374. 2018.Cikk megtekintése: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ryan M, Wong WC, Brown R, Akbani R, Su X,Broom B, Melott J és Weinstein J: TCGASpliceSeq a compendium ofalternatív mRNS splicing a rákban. Nukleinsavak Res. 44: D1018-D1022. 2016. Cikk Megtekintése : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Berger AC, Korkut A, Kanchi RS, Hegde AM,Lenoir W, Liu W, Liu Y, Fan H, Shen H, Ravikumar V, et al mellúszók. Rákos Sejt. 33:690–705.e9. 2018. Cikk megtekintése: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Piva F, Giulietti M, Burini AB andPrincipato G: SpliceAid 2: az emberi splicing faktorok adatbázisakifejezési adatok és RNS célmotívumok. Hum Mutat. 33:81–85. 2012.Cikk megtekintése: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Akaike H: információelmélet és a maximális valószínűség elvének kiterjesztése. 2.Int. Sympo. onInformation Theor, 1972. https://doi.org/10.1007/978-1-4612-0919-5_38
	Jayson GC, Kohn EC, Kitchener HC andLedermann JA: petefészekrák. Lancet. 384:1376–1388. 2014.Cikk Megtekintése: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Dennis G Jr, Sherman BT, Hosack DA, YangJ, Gao W, Lane HC és Lempicki RA: DAVID: Adatbázis annotációhoz,vizualizációhoz és integrált felfedezéshez. Genom Biol. 4: P32003.Cikk megtekintése : Google Scholar: PubMed/NCBI
	Goebel G, Berger R, Strasak AM,Egle D, M D, H, D, Schmidt S, Rainer J, Presul E, Parson W, Lang S, et al: A CHAC1 splicing variánsok emelkedett mRNS expressziója rossz eredménnyel jár az emlő-és petefészekrákbetegeknél. Br J Rák. 106:189–198. 2012. Cikk megtekintése : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Bhattacharya R, Mitra T, Ray Chaudhuri Sand Roy SS: a CD44 (CD44s) mezenchimális illesztési izoformája elősegíti a sem/inváziót, és szárszerű tulajdonságokat kölcsönöz a petefészekráksejtek. J Sejt Biochem. 119:3373–3383. 2018. Cikk Megtekintése: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Upheber s, Karle A, Miller J, Schlaugk S,Gross E and Reuning U: a KAI1 alternatív splicingje megszünteti az integrin av-mediált petefészekrákbiológiára gyakorolt tumorszuppresszív hatását. Mobil Jel. 27:652–662. 2015. Cikk megtekintése: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Markman M: daganatellenes szerek a petefészekrák kezelésében: jelenlegi állapot és kialakulóban lévő terápiás stratégiák. Trends Pharmacol Sci. 29:515–519. 2018.Cikk megtekintése : Google Scholar
	He X, Ee PL, Coon JS és Beck WT:a multirezisztencia protein 1/Atpkötő kazetta transzporter alcsalád génjének alternatív splicingje petefészekrákban funkcionális splice variánsokat hoz létre, és a splicing fokozott expressziójához kapcsolódik PTB és Srp20 tényezők. Clin Rák Res. 10: 4652-4660. 2004. Cikk Megtekintése: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Sun Y, Li T, Ma K, Tian Z, Zhu Y, Chen Fand Hu G: az ERCC1 gén exon VIII alternatív splicingon ciszplatin-rezisztencia petefészekrák sejtekben. Rák Invest.27:891–897. 2009. Cikk megtekintése: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Zhao H, Sun Q, Li L, Zhou J, Zhang C, HuT, Zhou X, Zhang L, Wang B, Li B, et al: Az aggf1 és az MFAP4 magas expressziós szintje előre jelzi az elsődleges platina alapú kemorezisztenciát, és a szerousovarian rákban szenvedő betegek kedvezőtlen prognózisával jár. J Rák. 10:397–407. 2019. Cikk megtekintése : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Liu R, Zeng Y, Zhou CF, Wang Y, Li X, LiuZQ, Chen XP, Zhang W és Zhou HH: hosszú, nem kódoló RNS expresszióaláírás a petefészek rák platina alapú kemoterápiás érzékenységének előrejelzésére betegek. Sci Rep. 7: 182017. Cikk Megtekintése: Google Scholar : PubMed / NCBI
	a matte I, Garde-Granger P, Bessette P éspich a: A szérum CA125 és ascites leptin szintarány előrejelzi az elsővonalbeli platina alapú kezeléssel szembeni alapszintű klinikai rezisztenciát és rossz prognózist magas fokú savós ovariancrákban szenvedő betegeknél. Am J Rák Res. 9: 160-170. 2019.PubMed / NCBI