szöveg

a CHD1 gén egy mindenütt expresszált ATP-függő kromatin-átalakítófehérjét kódol, amely szabályozza a kromatin megnyitását és szerepet játszik a transzkripcióban (Pilarowski et al., 2018).

a ‘kromodomain helikáz DNS-kötő fehérje-1’ (Chd1) egérgént Delmas et al. (1993) a DNS-promoter elemet kötő fehérjék keresésében. A kromo (kromatin organization modifier) domének és az SNF2-vel kapcsolatos helikáz / ATPáz domének jelenléte arra a spekulációra vezetett, hogy ez a gén szabályozza a kromatin szerkezetét vagy a gén transzkripcióját. Woodage et al. (1997) klónozott és jellemzett 3 új emberi gént, amelyek az egér Chd1 génjéhez kapcsolódnak, CHD1, CHD2 (602119) és CHD3 (602120) néven. Az emberi CHD1 egy 1709 aminosavból álló előre jelzett fehérjét kódol, amely 95,5% – ban azonosul az 1711 aminosavból álló egér Chd1 polipeptidjével. A szekvenciaadatbázisok vizsgálata több további rokon gént tárt fel, amelyek többsége nem volt ismert, hogy hasonló az egér Chd1-hez, így összesen 12 erősen konzervált CHD gént eredményezett olyan változatos organizmusokból, mint az élesztő és az emlősök. A szekvencia variáció fő régiója a fehérjék C-terminális részében található, egy olyan régióban, amelynek DNS-kötő aktivitása van egér Chd1. A Saccharomyces cerevisiae egyetlen CHD génjének célzott deléciója kimutatta, hogy a deléciós törzsek kevésbé érzékenyek a 6-azauracil citotoxikus hatására, mint a wildtype. Ez a megállapítás Woodage et al. (1997), hogy a fokozott transzkripciós leállás RNS polimeráz II szünet helyek miatt 6-azauracil-indukált nukleotid medence kimerülése csökkent a deléciós törzs, valamint, hogy az élesztő CHD1 gátolta a transzkripciót. Ez a megfigyelés, valamint más, kromo-vagy SNF2-rel kapcsolatos helikáz/ATPáz doménekkel rendelkező fehérjék ismert szerepei azt sugallták, hogy a génexpresszió CHD gének általi megváltozása a kromatin szerkezetének módosításával történhet, ami megváltoztathatja a transzkripciós készülék hozzáférését kromoszómális DNS-sablonjához.

élesztő SAGA (Spt-Ada-Gcn5 acetiltranszferáz) és SLIK (SAGA-szerű) 2 erősen homológ és konzervált multisubunit HAT komplexek, amelyek előnyösen acetileznek hisztonok H3 (lásd 602810) és H2B (lásd 609904) és deubiquitinát hiszton H2B. Pray-Grant et al. (2005) azonosította a chd1 kromatin-átalakító fehérjét a SAGA és az SLIK összetevőjeként. Eredményeik azt mutatták, hogy 1 A 2 a chd1 kromodomainjai specifikusan kölcsönhatásba lépnek a H3 hiszton metilezett liz4 jelével, amely transzkripciós aktivitással jár. Továbbá, a SLIK komplex fokozott acetilezést mutatott egy metilezett szubsztráton, és ez az aktivitás függött egy funkcionális metilkötő kromodoméntől, mind in vitro, mind in vivo.

Flanagan et al. (2005) leírta az emberi CHD1 kromodomain tandem elrendezésének szerkezetét és kölcsönhatásait a hiszton farokkal. Ellentétben a HP1 (lásd 604478) és a Polycomb (lásd 602770) fehérjékkel, amelyek egyetlen kromodomainokat használnak a megfelelő metilezett hiszton H3 farokhoz való kötődéshez, a CHD1 2 kromodomainja együttműködik az 1 metilezett H3 farokkal való kölcsönhatásban. Flanagan és munkatársai. (2005) kimutatta, hogy az emberi CHD1 kettős kromodomain a lizin-4-metilezett hisztont célozza meg H3 farok (H3K4me), az aktív kromatin fémjelzése. A metilammónium-felismerés 2 aromás maradékot foglal magában, nem pedig a HP1 és a Polycomb fehérjék kromodomainjai által használt 3-maradék aromás ketrecet. Ezenkívül a chd1 chromodomain 1-jében található egyedi betétek blokkolják a H3 farokkötés várható helyét a HP1-ben és a Polycomb-ban, ehelyett a H3-kötést az interkromodomain csomópontnál lévő horonyhoz irányítják.

Gaspar-Maia et al. (2009) kimutatta, hogy a Chd1 kromatin-átalakítási faktor szükséges a pluripotens egér embrionális őssejtek nyitott kromatinjának fenntartásához. A Chd1 egy euchromatin fehérje, amely az aktív gének promotereivel társul, és a Chd1 downregulációja a heterokromatin felhalmozódásához vezet. A Chd1-hiányos embrionális őssejtek már nem pluripotensek, mert nem képesek primitív endodermát előidézni, és nagy hajlamuk van az idegi differenciálódásra. Ezenkívül Chd1 szükséges a fibroblasztok pluripotens őssejt állapotba történő hatékony átprogramozásához. Gaspar-Maia et al. (2009) arra a következtetésre jutott, hogy a Chd1 elengedhetetlen az embrionális őssejtek nyílt kromatin-és pluripotenciájához, valamint a szomatikus sejtek pluripotens állapotba történő újraprogramozásához.

Zhao et al. (2017) A ‘szintetikus-esszenciális’ gének azonosítására törekedett a rákban: azok, amelyeket időnként törölnek egyes rákokban, de szinte mindig megmaradnak egy adott tumor-szuppresszor hiány összefüggésében. Azt állították, hogy az ilyen szintetikus esszenciális gének terápiás célpontok lennének olyan rákokban, amelyek specifikus tumorszuppresszor hiányosságokat hordoznak. Az ismert szintetikus-halálos kölcsönhatások mellett ez a megközelítés feltárta a kromatin helikáz DNS-kötő faktor CHD1 mint feltételezett szintetikus esszenciális gén a PTEN (601728)-hiányos rákokban. PTEN-hiányos prosztata-és emlőrákban a CHD1 depléció mélyen és specifikusan elnyomta a sejtproliferációt, a sejt túlélését és a tumorigén potenciált. Mechanikusan a funkcionális PTEN stimulálja a CHD3-béta (605004) által közvetített foszforilezést 1 degron domének, amely elősegíti a chd1 lebomlását a béta-TrCP (BTRC; 603482) által közvetített ubiquitináció-proteaszóma útvonalon keresztül. Ezzel szemben a PTEN-hiány a CHD stabilizálódását eredményezi1, amely viszont bekapcsolja a trimetil-lizin – 4 hisztont H3 (H3K4me3; lásd 602810) módosítás a protumorigén TNF (191160)-NF-kappa-B (lásd 164011) génhálózat transzkripciójának aktiválásához. Zhao et al. (2017) arra a következtetésre jutott, hogy tanulmányuk új pten útvonalat azonosított a rákban, és keretet biztosított a nyomon követhető célpontok felfedezéséhez olyan rákokban, amelyek specifikus tumorszuppresszor hiányosságokat hordoznak.

Woodage et al. (1997) az emberi CHD1 gént 5q15-q21-re térképezte fel a Ceph YAC könyvtár PCR szűrésével.

5 független lányok Pilarowski-Bjornsson szindróma (PILBOS; 617682), Pilarowski et al. (2018) heterozigóta missense mutációkat azonosított a CHD1 génben (lásd például 602118.0001-602118.0004). Heterozigóta mutációt azonosítottak a CHD1 – ben egy másik neurodevelopmentális rendellenességben szenvedő lánynál, de biallelikus, valószínűleg patogén mutációkat is hordozott a WDR62 génben (613583), ezért nem vizsgálták tovább. Az összes beteget teljes eXom szekvenálási vizsgálatokkal és más kutatókkal való együttműködéssel azonosították a GeneMatcher adatbázison keresztül. A fennmaradó 5 beteg mindegyikében voltak olyan mutációk, amelyek befolyásolták az arginin elvesztését, és számos mutáció szerkezetileg fontos régiókban helyezkedett el. Az egyik betegből származó sejtek a zárt kromatin módosítás (H3K27me3) globális növekedését mutatták a kontroll sejtekhez képest, ami arra utal, hogy a mutációnak funkcionális hatása volt. A többi betegnél nem végeztek in vitro funkcionális és betegsejteken végzett vizsgálatokat. A szerzők 3 korábban leírt beteget azonosítottak autista egyének nagy felméréseiben, akiknél de novo missense (L1016V és R1203Q) és nonszensz (leu1517fster) mutációk voltak a CHD1 génben; azonban az ezekben a jelentésekben szereplő fenotípusos információk korlátozottak voltak. Egy további, az RGMB gént (612687) és a CHD1 gén nagy részét tartalmazó delécióval rendelkező betegről számoltak be, de ennek a gyermeknek nem voltak neurodevelopmentális rendellenességei. Pilarowski és munkatársai. (2018) arra a következtetésre jutott, hogy a chd1 gén missense mutációi neurodevelopmentális hibákat okozhatnak domináns-negatív hatás révén, nem pedig haploinsufficiency révén.