szöveg

ezzel a bejegyzéssel számjelet (#) használnak, mert a törékeny szaruhártya-szindrómát-1 (BCS1) a znf469 gén homozigóta mutációja okozza (612078) a 16q24 kromoszómán.

a törékeny szaruhártya-szindrómát (Bcs) a kék sclerae, a szaruhártya repedése kisebb trauma után, keratoconus vagy keratoglobus, a bőr hiperelaszticitása és az ízületek hipermobilitása jellemzi (Al-Hussain et al., 2004). Az Ehlers-Danlos szindróma egyik formájának minősül (Malfait et al., 2017).

a törékeny szaruhártya szindróma genetikai heterogenitása

a törékeny szaruhártya szindróma-2 (BCS2; 614170) a PRDM5 gén (614161) mutációja okozza a 4q27 kromoszómán.

nómenklatúra

az Ehlers-Danlos szindróma (EDS VI; 225400) kifoszkoliotikus típusát egy időben EDS-re (lizil-hidroxiláz hiány) és EDS VIB-re (normál lizil-hidroxiláz aktivitással) osztották szét. Az EDS VIB megnevezésről azt gondolták, hogy magában foglalja a törékeny szaruhártya szindrómát. Egy másik entitás, amelyet korábban EDS VIB-nek hívtak, ma az EDS izom-összehúzódási típusának (601776) nevezik, amelyet a CHST14 gén mutációja okoz (608429).

Bertelsen (1968) leírt egy testvér, született első unokatestvére szülők, kék sclerae és törékeny szaruhártya. A nővérről megállapították, hogy születésekor kék sclerae van, 2 éves korában pedig kisebb esés után a jobb szaruhártya megrepedt. A javítás sikertelen volt, és a szem enucleated volt. Egy évvel később a bal szaruhártya megrepedt, ismét enyhe közvetett trauma után. A seb idővel sikeresen lezárult, de a szem később amaurotikus lett, feltehetően a retina leválása miatt; ezenkívül a szem szaruhártya átmérője lényegesen nagyobb volt a normálnál (14 mm). Öccse is megjegyezte, hogy rendkívül kék sclerae, és szemvizsgálat 1 hónapos korban azt mutatta, szaruhártya átmérője 11 mm, mélyebb, mint a normál elülső kamra, és 10-dioptria myopia. 1 éves korban a szaruhártya átmérője 12 mm volt, normál görbülettel, és az érzéstelenítés alatt végzett réslámpás vizsgálat nagyon vékony szaruhártyát mutatott, amely a normál vastagság körülbelül egyharmada volt, a normálnál mélyebb elülső kamrával. A Fundi normális volt, és nem volt bizonyíték a feltárt korongokra. Születésekor eltört a disztális felkarcsontja, de a röntgenvizsgálat normális csontsűrűséget mutatott, és további törések nem történtek. A nővér enucleated szemének mikroszkópos vizsgálata azt mutatta, hogy a szaruhártya elvékonyodása a Bowman membránra és a substantia propria-ra lokalizálódott, amelyekről Bertelsen (1968) megjegyezte, hogy mezodermális eredetűek, mint a sclera; a Descemet membrán és az endothelium vastagságát nem befolyásolta. A szaruhártya és a sclera elvékonyodása részben a lamellák számának csökkenéséből, részben az egyes lamellák vastagságának csökkenéséből adódott, amelyek szintén túlzott mennyiségű retikuláris rostot tartalmaztak. A szaruhártya epitheliumának normál számú sejtrétege volt. Bertelsen (1968) arra a következtetésre jutott, hogy ez a fenotípus mezodermális dysgenesist jelent. A szülőknek, 2 nővérnek és egy testvérnek normális szeme volt, rövidlátás nélkül. Az érintett sib – k nem mutatták a Marfan-szindróma (lásd 154700) vagy az Ehlers-Danlos-szindróma jeleit, és a család történetében nem volt csonttörékenység.

Stein et al. (1968) 2 Tunéziai zsidó testvérnél számolt be a kék sclera-hoz kapcsolódó törékeny szaruhártyáról, rokoni Szülőkkel, jelezve az autoszomális recesszív öröklődést. Hyams et al. (1969) egy érintett Tunéziai zsidó fiúról számolt be, aki kapcsolatban állhatott Stein betegeivel et al. (1968) mert ‘a két család ugyanabból a városból származik Tunéziában. Badtke (1941) 2 testvérről számolt be, akik vérrokoni szülőktől születtek, kék sclerae-val és keratoconusszal Dél-Tirolból. Tucker (1959) egy testvérpárnál számolt be a rendellenességről első unokatestvér szüleivel, Arkin (1964) pedig egy érintett 17 éves fiút írt le. A funkciók közé tartozott a kék sclerae; nagy, zavaros, vékony, kidudorodó szaruhártya, amelyet az élet korai szakaszában észleltek, és utánozza a buphthalmos-t, de normális intraokuláris nyomás kíséri; a szaruhártya törékenysége ismételt repedéssel; fogászati rendellenességek, amelyek némileg hasonlóak az osteogenesis imperfecta-hoz; rendellenes hajlam a csonttörésre; hosszú, karcsú, hiperextenzibilis ujjak; és sérv. A Tunéziai esetek Stein et al. (1968) és Hyams et al. (1969) vörös haja volt, ami elég szokatlan megállapítás ebben a csoportban ahhoz, hogy a szerzők számára azt sugallja, hogy ez a szindróma része. A keratoglobusban a szaruhártya elvékonyodása általános vagy a periférián, míg a keratoconusban főleg központi.

Greenfield et al. (1973) 2 érintett sib-ről számolt be első unokatestvér szüleivel.

Judisch et al. (1976) 2 fragilitas oculi és más rendellenességekkel rendelkező testvért vizsgált, és normális lizil-hidroxiláz aktivitást talált,így megkülönböztetve a rendellenességet az EDS-től. Cadle et al. (1985) 3 EDS VI fenotípusú, de normál lizil-hidroxilázzal rendelkező nővért és a makrocefália további jellemzőjét tanulmányozta. A felülvizsgálat során arra a következtetésre jutottak, hogy a 2 a sib-kről Judisch et al. (1976) szintén macrocephaly volt, Cadle et al. (1985) szerint a makrocefália és az EDS VI fenotípus recesszív entitás.

Ticho et al. (1980) leírt egy 16 és 8 éves testvért, vörös hajjal, kék sclera-val, egységes keratoglobusszal és rendkívül vékony corneae-val, több korábbi spontán perforációból származó leucomatával. Nem találtak szisztémás megnyilvánulásokat, a vérvizsgálat normális volt. 3 fijüknek és szüleiknek, Tunéziai zsidó származású első unokatestvéreiknek sötét hajuk volt, szemük nem volt rendellenes.

Zlotogora et al. (1990) a törékeny szaruhártya-szindrómában szenvedő betegek 2 csoportját azonosította. Az első csoportot, amely 5 tunéziai zsidó származású családból állt, vörös haj jellemezte minden érintett egyénnél. A második csoportban 9 különböző etnikai származású család mutatta a hajszín normális eloszlását az érintett személyekben. Zlotogora et al. (1990) azt javasolta, hogy a gén lokusza szorosan kapcsolódjon a hajszínért felelős gén lokuszához, a tunéziai zsidók közötti kapcsolat egyensúlyhiányával.

Royce et al. (1990) leírta a törékeny szaruhártyát és a kék sclerae-t a vörös hajjal együtt egy egészséges, vérrokonságos Szíriai szülők 4 éves lányánál. Egyéb jellemzők közé tartozott az ízületi hiperextenzibilitás, a puha bőr, valamint a szokatlanul puha porcú diszplasztikus aurikulák. Az elektronmikroszkópia drámai ultrastrukturális változásokat mutatott a dermisben: teljes vastagságában 20-60 mikron széles lyukak vagy szálmentes terek voltak, amorf anyaggal töltve.

Al-Hussain et al. (2004) leírt 23 beteg rideg szaruhártya szindróma 13 közel-keleti családok (9 Szaúd-Arábiában, 2 Szíriából, 1 Jordániából és 1 Jemenből). Összesen 28 szaruhártya-repedést észleltek 17 betegnél; e betegek közül 9-nek kétoldali repedése volt. 4 éves korig a betegek 50% – ánál fordult elő szaruhártya-törés. A kék szklerák mind a 22 vizsgált betegnél jelen voltak, 20 betegnél pedig ízületi lazaság volt. A legtöbb betegnél a bőr hiperelaszticitása is volt, túlzott törékenység nélkül. Mind a 19 biokémiailag vizsgált beteg normális lizil-hidroxiláz aktivitást mutatott.

Christensen et al. (2010) felülvizsgált egy testvérpár törékeny szaruhártya szindróma, akik eredetileg jelentett Bertelsen (1968), mint amelynek ‘dysgenesis mesodermalis corneae et sclerae. Mindkét sibnek, akik norvég első unokatestvér szülőktől születtek, markánsan kék szklerája és vékony szaruhártyája volt. A lányban a szaruhártya megrepedése mindkét szemben enyhe közvetett trauma után következett be. Megalocornea, mély elülső kamrák és súlyos myopia volt jelen. Christensen et al. (2010) 8 tagot vizsgált a család 3 generációjában. 42, illetve 48 éves korban mindkét érintett személy vak volt a retina leválása és a másodlagos glaukóma miatt. Rendkívül vékony és kidudorodó szaruhártya, bársonyos bőr, gesztenye színű haj, scoliosis, csökkent csont ásványi sűrűség (BMD), fogászati rendellenességek, halláskárosodás és kisebb szívhibák voltak. Christensen et al. (2010) arra a következtetésre jutott, hogy a BCS olyan rendellenesség, amely számos kötőszövetet érint. A szerzők megjegyezték, hogy ebben a rendellenességben korábban nem számoltak be csökkent BMD-ről és atipikus fogkorona-morfológiáról. A sib-ek, akik a család egyetlen vörös hajú tagjai voltak, homozigótának találták a közös vörös hajváltozatot R151C az MC1R génben (155555.0004). Christensen et al. (2010) azt javasolta, hogy a vörös hajjal való kapcsolat néhány BCS-ben szenvedő egyénnél valószínűleg véletlenül fordul elő.

Khan et al. (2010) egy rokon Szíriai családról számolt be, amelyben 2 sib-nek törékeny szaruhártya-szindróma volt, 1 sib-nek pedig csak kék sclerae volt. Az idősebb érintett sib egy 13 éves fiú volt, akinek születésekor kék sclerae volt, és kisebb trauma miatt 2 éves korában kétoldalú szaruhártya-repedést szenvedett, többszörös szaruhártya-műtétekkel, amelyek phthisist eredményeztek. A vizsgálat kétoldali phthisical szemeket tárt fel Kék sclerae-val. Bőre vékony és bársonyos volt, kiemelkedő bőr alatti vénákkal és szétszórt kis hegekkel az összes végtagon, de nem volt rendellenes rugalmasság vagy ízületi hipermobilitás. Ő is volt egy kissé ívelt szájpad, kétoldali valgus láb, hallux valgus, valamint a normál csontsűrűség. 8 éves nővérének kék sclerae és keratoglobus volt; a réslámpás vizsgálat vékony szaruhártyákat és szaruhártya-ködöt mutatott ki a bal szemben egy korábbi Descemet membrán leválás miatt. Vékony, bársonyos bőre volt, kiemelkedő bőr alatti vénákkal, de nem volt rendellenes rugalmassága vagy hegesedése, és jelentős ízületi hipermobilitása volt. Ezen kívül, ő jelenik meg frontális bossing, íves szájpadlás, pectus carinatum, ágyéki lordosis, valamint a kétoldalú talipes valgus; radiográfia megerősítette szabálytalan calvaria, eltúlzott ágyéki lordosis, bilaterális talipes valgus, normál csontsűrűség. Egy 4 éves nővér születésekor kék sclerae-t észleltek, de a szemvizsgálat normális volt, a fizikai vizsgálat pedig nem volt figyelemre méltó.

térképezés

mivel a jelentett Tunéziai zsidó betegek 1 kivételével a törékeny szaruhártya-szindrómában vörös hajúak voltak, Abu et al. (2006) 4 ilyen érintett személyt genotipizált 3 családból, beleértve a Ticho et al. (1980), markerekkel, amelyek a melanokortin-1 receptor (MC1R; 155555) közelében helyezkednek el, amely a vörös hajért felelős fő gén. Mind a 4 betegnél homozigóta állapotban közös haplotípus volt a 16q24 markereknél; ugyanazt a haplotípust nem találták az 52 kontroll alany egyikében sem (p kevesebb, mint 0,00001). A BCS lokusz így 4,7 Mb-os intervallumra lett leképezve a d16s3423 és a D16S3425 markerek között. Ban, – ben 1 számolt be sötét hajú Tunéziai zsidó beteg, Abu et al. (2006) azonosította ugyanazt az ősi kromoszómát; ugyanakkor azonosítottak egy részleges 16-os kromoszómát is uniparental disomy, amely meghatározta a telomer határt, amely kizárta az MC1R-t a kapcsolódási intervallumból, és elszámolta a beteg vörös hajának hiányát.

egy erősen beltenyésztett, törékeny szaruhártya-szindrómás Palesztin családban, amelyben az 1P36.22 kromoszómán az EDS VI lókuszhoz való kapcsolódást kizárták, Abu et al. (2008) elemezte a 16q24 kromoszóma markereit, és 4,01 maximális lod-pontszámot kapott a D16S3420-on. Egy nem érintett családtag haplotípus-elemzése azt mutatta, hogy a kórokozó génnek telomerikusan kell elhelyezkednie a D16S3422-hez, és kombinálva a tunéziai zsidó betegek adataival, amelyeket korábban Abu et al. (2006), a betegség-gén lokusz szűkült 2,8 Mb között D16S3422 és D16S3425.

a törékeny szaruhártya szindróma egy autoszomális recesszív rendellenesség (Abu et al., 2008).

Abu et al. (2008) elemezte a znf469 jelölt gént 4 Tunéziai zsidó családban, amelyek közül az egyik az eredetileg Ticho et al. (1980), és 1 palesztin család törékeny szaruhártya szindróma-1 és azonosított homozigozitás 2 különböző 1-bp deléciók (612078.0001 és 612078.0002, illetve), amelyek nem találtak etnikailag egyeztetett kontrollok.

egy törékeny szaruhártya-szindrómás testvérpárban, akiket eredetileg Bertelsen (1968) jelentett, Christensen et al. (2010) homozigóta mutációt azonosított a ZNF469 génben, amely az 5 cinkujj domén közül a negyediket érintette (612078.0003).

a törékeny szaruhártya-szindrómával (bcs1) rendelkező rokonsági szíriai család érintett sib-jeiben Khan et al. (2010) homozigozitást azonosított egy nonszensz mutáció miatt a ZNF469 génben (612078.0004).

Burkitt Wright et al. (2011) megjegyezte, hogy a fenotípusos spektrum a ZNF469 vagy a PRDM5 (614161) gének mutációival rendelkező BCS-betegeknél rendkívül hasonló, ha nem azonos (lásd BCS2, 614170), ami arra utal, hogy a 2 gén ugyanazon a fejlődési úton működik. A bcs1 és BCS2 betegek mutáns fibroblasztjainak kvantitatív PCR-je azt mutatta, hogy a znf469 vagy a PRDM5 mutációja az extracelluláris mátrix fejlesztésében és fenntartásában részt vevő molekulákat kódoló gének jelentős downregulációját okozza a kontrollokhoz képest.

Walker et al. (2004) 4 olyan beteg tenyésztett fibroblasztjait vizsgálta, akiknek klinikai jellemzői hasonlóak az EDS VI-hez, de akiknek normális szintje volt a lizil-hidroxiláz-1 (LH1; PLOD1; 153454). Bár az LH1 mRNS normális szintjét mind a 4 betegnél megfigyelték, 2 betegnél az LH2 (PLOD2; 601865) mRNS szintje több mint 50% – kal csökkent, és hasonló csökkenést figyeltek meg az LH3 (PLOD3; 603066) mRNS-ben a többi 2 betegnél. Az EDS-ben a betegeken keresztül megkülönböztethető a kollagén térhálósodás mintája, amely a lizil-hidroxiláció csökkenésére utal, de nem volt egyértelmű összefüggés a kollagén térhálósodás mintája és az EDS VIB-ben szenvedő betegek egyedi lizil-hidroxiláz mRNS-jeinek változása között. Ezeknél a betegeknél kizárták a tenascin-X (600985) rendellenességét. Ez a tanulmány azt sugallta, hogy az EDS VIB alapja genetikailag heterogén, és hogy a kollagén lizin-hidroxilezésén kívül más utak is érintettek lehetnek.