betegek és kezelés

a randomizáción átesett 582 beteg közül 287-et nivolumabbal, 268-at docetaxellel kezeltek. A nivolumab-csoportban öt, a docetaxel-csoportban 22 beteg nem kapta meg a hozzárendelt vizsgálati gyógyszert (ábra. S1 a kiegészítő függelékben). A teljes túlélés után a minimális követési idő 13,2 hónap volt.

1. táblázat.1.táblázat. Kiindulási jellemzők, rétegződési tényezők és korábbi kezelés.

a betegek medián életkora 62 év volt. A legtöbb beteg ECOG performance-status pontszáma 1 volt, IV. stádiumú rákja volt, és jelenleg vagy korábban dohányzott (a kiegészítő függelék 1.táblázata és S1 táblázata). A kiindulási jellemzők kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportok között, a férfiak és a 65 évesnél fiatalabb betegek százalékában enyhe egyensúlyhiány alakult ki a csoportok között.

a nivolumab 6 adagjának (tartomány, 1-52) és 4 docetaxel adagjának (tartomány, 1-23) középértéke volt. A nivolumab-csoportba tartozó betegek 83% – a A tervezett dózisintenzitás legalább 90% – át kapta. A docetaxel csoportba tartozó betegek 66% – a A tervezett dózisintenzitás legalább 90% – át kapta. Legalább egy adag késése a nivolumab-csoportban a betegek 39% – ánál, a docetaxel-csoportban pedig 37% – ánál fordult elő. A legtöbb késés a nivolumab-csoportban (117 A 219 ciklusból ) és a docetaxel-csoportban (99 a 147 ciklusból ) 7 napig vagy annál rövidebb ideig tartott; a késések 45% – a a nivolumab-csoportban és 46% – A a docetaxel-csoportban nemkívánatos események miatt következett be. A docetaxel-csoportban a betegek összesen 26% – ánál kellett csökkenteni az adagot.

az időközi elemzés idején a nivolumab-csoportban a betegek 15% – a, a docetaxel-csoportban pedig egyetlen beteg sem folytatta a kezelést (a kiegészítő függelék S2 táblázata). Ezt követően a szisztémás rákkezelést a nivolumab-csoportban a betegek 42% – A, a docetaxel-csoportban pedig 50% – A kapta. A nivolumab-csoportban a betegek 23% – a kapott további docetaxelt; A docetaxel-csoportban a betegek 2% – a kapott ezt követő immunterápiát (a kiegészítő függelék S3 táblázata).

hatásosság

teljes túlélés

1.ábra.1. ábra. Teljes túlélés, a válasz időtartama és progressziómentes túlélés.

Az adatok alapján a március 18, 2015, database lock. A teljes túlélés és a progressziómentes túlélés elemzésébe minden randomizáción átesett beteg beletartozott. Az a Panel a Kaplan–Meier görbéket mutatja a teljes túléléshez. A szimbólumok cenzúrázott megfigyeléseket, a vízszintes vonalak pedig a teljes túlélés arányát jelzik 1 év. A B Panel a válasz és a betegség progressziójának jellemzőit mutatja a vizsgáló által a Válaszértékelési kritériumok szolid tumorokban, 1.1 verzió. A sávok progressziómentes túlélést jeleznek. A nyilak jelzik a folyamatos választ az adatok cenzúrázásakor. A C Panel a progressziómentes túlélés Kaplan–Meier görbéit mutatja, amelyet a randomizációtól a tumor progressziójának, halálának vagy Utolsó daganatértékelésének első dokumentált eseményéig eltelt időként határoztak meg, amelyet a későbbi terápia előtt értékelni lehetett (adatcenzúra dátuma). A szimbólumok cenzúrázott megfigyeléseket, vízszintes vonalak pedig a progressziómentes túlélés arányát jelzik 1 év.

a teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt nivolumabbal, mint docetaxellel (1a.ábra). Az időközi elemzés idején (a teljes túlélés minimális nyomon követése, 13.2 hónap), a teljes túlélés mediánja 12,2 hónap (95% – os konfidencia intervallum , 9,7-15,0) volt nivolumabbal és 9,4 hónap (95% – os CI, 8,1-10,7) docetaxellel, ami 27% – kal alacsonyabb halálozási kockázatot jelent nivolumabbal (relatív hazárd: 0,73; 96% – os CI, 0,59-0,89; P=0,002). A teljes túlélési arány 1 év után 51% (95% – os CI, 45-56) volt a nivolumabbal és 39% (95% – os CI, 33-45) a docetaxellel.

2. ábra.2.ábra. A kezelés hatása a teljes túlélésre, alcsoport szerint.

Az adatok alapján a március 18, 2015, database lock. A halálozás relatív hazárdját nem számították ki olyan alcsoportokra, amelyek egy 10-nél kevesebb betegből álló kezelési csoportot tartalmaztak, beleértve az egyéb terápiás vonalat (1 beteg a nivolumab-csoportban), a nem jelentett Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítmény-státusz pontszámot (1 a docetaxel-csoportban) és az ismeretlen dohányzási státuszt (3 a nivolumab-csoportban és 3 a docetaxel-csoportban). Az ECOG performance-status pontszámok 0-tól 5-ig terjednek, a magasabb számok nagyobb fogyatékosságot jeleznek; a 0 pontszám azt jelzi, hogy nincs tünet, és 1 enyhe tünet. Az 1-es ECOG teljesítmény-státusz pontszámmal rendelkező betegek alcsoportjába 1 beteg került a docetaxel csoportba, akinek a szűréskor 1-es pontszáma volt, amely megfelelt a jogosultsági kritériumoknak, de pontszáma a randomizálás után romlott a 3.fokozatú pericardialis folyadékgyülem miatt. A kezelés 1. napján az ECOG teljesítmény-státusz pontszáma 3 volt. Ezt a beteget bevontuk elemzéseinkbe, mivel randomizáción esett át, és része volt a kezelési szándék populációnak. Az EGFR az epidermális növekedési faktor receptort, a KRAS Kirsten patkány szarkóma vírusos onkogén homológot jelöli.

a teljes túlélés elemzésében szereplő relatív hazárd a nivolumabot részesítette előnyben a legtöbb előre meghatározott beteg alcsoportban; a kivételek a harmadik vonalbeli kezelésben részesülő betegek alcsoportjai voltak (66 beteg), azok, akik a világ többi részén éltek földrajzi régió, amely magában foglalta Dél-Amerikát, Ázsiát és Ausztráliát (98), a központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkezők (68), azok, akik soha nem dohányoztak (118), valamint az EGFR mutáció-pozitív státusszal rendelkezők (82) (2.ábra és ábra). S2 a kiegészítő függelékben).

további nyomon követéssel (minimum, 17.2 hónap), a teljes túlélés mediánja 12,2 hónap (95% – os CI, 9,7-15,1) volt nivolumabbal és 9,4 hónap (95% – os CI, 8,1-10,7) docetaxellel, ami 28% – kal alacsonyabb halálozási kockázatot jelent nivolumabbal (relatív hazárd, 0,72; 95% – os CI, 0,60-0,88; P<0,001) (ábra. S3 a kiegészítő függelékben). A 18.hónapban a teljes túlélés aránya 39% (95% CI, 34-45) volt a nivolumabbal és 23% (95% CI, 19-28) a docetaxellel.

objektív válasz

2.táblázat.2.táblázat. Tumorválasz Nivolumabbal szemben docetaxellel előrehaladott, nem pikkelyes, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél.

a megerősített objektív válasz aránya szignifikánsan magasabb volt a nivolumab , mint a docetaxel esetében (19% vs.12%, P=0, 02) (2. táblázat és Fig. S4 a kiegészítő függelékben). A válaszig eltelt medián idő 2,1 hónap (tartomány: 1,2-8,6) volt a nivolumab-csoportban és 2,6 hónap (tartomány: 1,4-6,3) a docetaxel-csoportban (2.táblázat és 1b. ábra). A válasz medián időtartama a nivolumab-csoportban 17,2 hónap volt (tartomány: 1,8-22.6+ ), és a válasz medián időtartama a docetaxel csoportban 5,6 hónap volt (tartomány: 1,2+ – 15,2+ ).

progressziómentes túlélés

a progressziómentes túlélés mediánja 2,3 hónap (95%-os CI, 2,2-3,3) volt a nivolumab-csoportban és 4,2 hónap (95% – os CI, 3,5-4,9) a docetaxel-csoportban (1C ábra). A progressziómentes túlélés aránya 1 év után 19% (95% – os CI, 14-23) volt a nivolumabbal és 8% (95% – os CI, 5-12) a docetaxellel, és a betegség progressziójára vagy halálára vonatkozó relatív hazárd 0,92 volt (95% – os CI, 0,77-1,1; P=0,39) (1C ábra). A progressziómentes túlélés analízisében szereplő relatív hazárdok számszerűen kedveztek a nivolumabnak a legtöbb előre meghatározott alcsoportban, kivéve a harmadik vonalbeli kezelésben részesülő betegek alcsoportjait, a világ többi részén élőket, azokat, akik soha nem dohányoztak, azokat, akiknél nem észleltek KRAS mutációt (123 beteg), valamint az EGFR mutáció–pozitív státuszt (ábra). S5 a kiegészítő függelékben).

a nivolumab-csoportban összesen 71 beteg (24%) folytatta a kezelést a kezdeti progresszió után, akik közül 16 (23%) nem konvencionális előnyökkel járt. A betegség progressziója után kezelt betegek jellemzőit, beleértve a tumor terhelésének időbeli változását, a kiegészítő függelék S6.ábrája és S4. táblázata tartalmazza.

PD-L1 expresszió

a randomizáción átesett 582 beteg közül 455 (78%) volt számszerűsíthető PD-L1 expresszió. A PD-L1 expresszió aránya kiegyensúlyozott volt a két csoport között (a kiegészítő függelék S5 táblázata). Az interim analízis idején egy interakciós teszt erős prediktív összefüggést mutatott a PD-L1 expresszió és a klinikai kimenetel között minden expressziós szinten minden hatékonysági végpont esetében (S6 táblázat a kiegészítő függelékben).

a Nivolumab hosszabb teljes túléléssel és progressziómentes túléléssel járt (ábra. S7 a kiegészítő függelékben) és magasabb objektív válaszarány (a kiegészítő függelékben az S5 táblázat), mint a docetaxel az előre meghatározott PD-L1 expressziós szinteknél 1% vagy magasabb, 5% vagy magasabb és 10% vagy magasabb. Progressziómentes túlélés az összes előre meghatározott PD-L1 alcsoportban, az időközi elemzéshez szükséges adatbázis-zárból származó adatok alapján, a kiegészítő függelék S8A ábrája tartalmazza. Teljes túlélés a PD-L1 expressziós szint szerint, a 2. július 2015-i adatok alapján, adatbázis-zárolás, az S8B ábrán látható a kiegészítő függelékben; a teljes túlélés különbsége a két vizsgálati csoport között azoknál a betegeknél, akiknek a daganatai PD-L1-et expresszáltak, további nyomon követéssel még mindig nyilvánvaló volt. A válasz medián időtartama hosszabb volt a nivolumabbal, mint a docetaxellel az összes PD-L1 expressziós szint tekintetében (a kiegészítő függelék S5 táblázata).

biztonság

3.táblázat.3.táblázat. A nivolumabbal vagy docetaxellel kezelt betegek legalább 10%-ánál jelentettek kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményeket.

a bármely fokozatú és bármilyen okból bekövetkező nemkívánatos események gyakorisága hasonló volt a két csoportban, de kevesebb 3.vagy 4. fokozatú mellékhatást jelentettek a nivolumabbal, mint a docetaxellel (a kiegészítő függelék S7. táblázata). A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események súlyossága alacsony volt a nivolumabbal és ritkábban fordult elő nivolumabbal, mint a docetaxellel (69% vs.a betegek 88% – ánál fordultak elő bármilyen fokozatú események, és 10% vs. 54% – ánál fordultak elő 3. vagy 4. fokozatú események) (3. táblázat és S8 táblázat a kiegészítő függelékben). A nivolumab-csoportban a kezeléssel összefüggő, bármilyen súlyosságú, leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: fáradtság (a betegek 16% – ában), hányinger (12% – ában), csökkent étvágy (10% – ában) és asthenia (10% – ában). A docetaxel csoportban a kezeléssel összefüggő, bármilyen súlyosságú, leggyakrabban jelentett mellékhatások a neutropenia (a betegek 31% – ánál), a fáradtság (29% – ánál), a hányinger (26% – ánál) és az alopecia (25% – ánál) voltak. A kezeléssel összefüggő súlyos nemkívánatos események ritkábban fordultak elő a nivolumab-csoportban, mint a docetaxel-csoportban (a betegek 7% – ánál, illetve 20% – ánál fordultak elő bármilyen fokozatú események, és 5% – uknál, illetve 18% – uknál fordultak elő 3.vagy 4. fokozatú események) (a kiegészítő függelék S9 táblázata).

a leggyakrabban jelentett (2.A betegek 5%-a) a kezeléssel összefüggő, bármilyen súlyosságú nemkívánatos események a következők voltak: kiütés (a nivolumab-csoportban a betegek 9% – ánál és a docetaxel-csoportban a betegek 3% – ánál), viszketés (sorrendben 8%, illetve 1% – ánál), erythema (sorrendben 1%, illetve 4% – ánál), hasmenés (sorrendben 8%, illetve 23% – ánál), hypothyreosis (a nivolumab-csoportban a betegek 7% – ánál, a docetaxel-csoportban pedig egyiknél sem), emelkedett alanin-aminotranszferázszint (sorrendben 3%, illetve 1% – ánál), emelkedett aszpartát-aminotranszferáz szint (3% és 1%), infúziós reakció (3% és 3%), pneumonitis (3% és <1%) (A kiegészítő függelék S10 táblázata). A különböző kategóriákban a nivolumab-csoportban a kezeléssel összefüggő, bármilyen súlyosságú nemkívánatos események megjelenéséig eltelt medián idő 0,9-31,1 hét között mozgott (a kiegészítő függelék S11 táblázata).

azon betegek közül, akiknél a kezeléssel összefüggő kiválasztott nemkívánatos esemény volt bármely kategóriában (a kiegészítő függelék S11 táblázata), 11-70%-ot kezeltek immunmoduláló szerekkel (általában glükokortikoidokkal), a protokollban meghatározott irányelvek szerint. A különböző kategóriákban a kezeléssel összefüggő egyes nemkívánatos események 44-100%-a Megoldódott, a megszűnésig eltelt medián idő 0,1-12,1 hét között volt (a kiegészítő függelék S11 táblázata). A kezeléssel összefüggő select endocrinopathiák megszűnéséig eltelt medián időt nem érték el, mivel ezen események egy része várhatóan nem szűnt meg. A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események és a vizsgálati gyógyszer abbahagyásához vezető nemkívánatos események gyakorisága hasonló volt azon betegek alcsoportjában, akiknél a PD-L1 expressziós szint 1% vagy magasabb volt, és azoknál, akiknél a PD-L1 expressziós szint 1% – nál kisebb volt (S12 táblázat a kiegészítő függelékben).

a vizsgálati gyógyszer alkalmazásának a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események miatt történő abbahagyása ritkábban fordult elő nivolumabbal, mint docetaxellel (a betegek 5%-ánál, illetve 15% – ánál) (a kiegészítő függelék S13 és S14 táblázata). A kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a pneumonitis volt a nivolumab-csoportban (a betegek 1% – ánál) és a fáradtság a docetaxel-csoportban (3% – ánál).

a vizsgáló a két kezelési csoport mindegyikében egy-egy halálesetet a kezeléssel összefüggőnek ítélt. A nivolumab-csoportban egy beteg halt meg encephalitisben (amiről az adatbázis-zárolás előtt számoltak be, de az ok-okozati összefüggés az adatbázis-zárolás után megváltozott), a docetaxel-csoportban pedig egy beteg halt meg lázas neutropenia miatt.