betegek és kezelés

1.táblázat.1. táblázat. A betegek jellemzői a kiinduláskor.

2015 augusztusától 2016 novemberéig összesen 2876 beteget vontak be sakk-matt 227 1. rész; e betegek közül 1739-en estek át randomizálás. A kizárás fő oka az volt, hogy nem felelt meg a vizsgálati kritériumoknak. Az 1189 beteg közül, akiknél a PD-L1 expressziós szintje legalább 1% volt, 396-ot jelöltek ki nivolumab és ipilimumab kombinációra, 396-ot nivolumab monoterápiára és 397-et kemoterápiára. Az 550 beteg közül, akiknél a PD-L1 expressziós szintje kevesebb, mint 1%, 187-et jelöltek ki nivolumab plusz ipilimumab, 177-et nivolumab plusz kemoterápia, és 186-ot kemoterápiában. A teljes túlélés után a minimális követési idő 29,3 hónap volt. A próbacsoport-hozzárendeléseket az S2 Ábra és az S3 táblázat foglalja össze. A betegek jellemzői a kezelés megkezdésekor kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportok között (1.táblázat, S4 és S5 táblázat).

azon betegek körében, akiknél a vizsgálat során a betegség előrehaladt, az ezt követő szisztémás terápiát a nivolumabot és ipilimumabot kapó betegek 43,6% – ánál, valamint a kemoterápiában részesülők 55,8% – ánál alkalmazták; immunterápiát a kemoterápiás csoport 42,4% – ánál alkalmaztak. A kezelés időtartamára, az adagok számára és az azt követő terápiákra vonatkozó adatokat a PD-L1 alcsoportokban és minden beteg esetében az S6, S7 és S8 táblázat tartalmazza.

A Nivolumab plusz Ipilimumab hatásossága a kemoterápiával összehasonlítva

1.ábra.1. ábra. Teljes túlélés olyan betegeknél, akiknél a Tumor PD-L1 expressziós szintje legalább 1%, előre meghatározott alcsoportokban.

Az a Panel a teljes túlélés elsődleges végpontját mutatja azoknál a betegeknél, akiknél a tumorsejtek legalább 1%-A expresszálta a PD-L1-et (programozott halál ligandum 1) a nivolumabot és ipilimumabot kapó csoportban és a kemoterápiát kapó csoportban. Szintén látható az 1 éves és 2 éves túlélési arány a két csoportban. A keleti szövetkezeti onkológiai csoport (ECOG) teljesítmény-státusz értékelésén a 0-as pontszám azt jelzi, hogy a beteg teljes mértékben aktív, az 1-es pontszám pedig azt jelzi, hogy a beteg korlátozott fizikailag megerőltető tevékenységben, de ambuláns. A teljes populációra vonatkozó rétegzett relatív hazárd 97,72% – os konfidencia intervallummal (CI) van feltüntetve. A CNS a központi idegrendszert jelöli.

azoknál a betegeknél, akiknél a PD-L1 expressziós szint legalább 1% volt, a teljes túlélés medián időtartama 17 volt.1 hónap (95% – os konfidencia intervallum , 15,0-20,1) nivolumabbal és ipilimumabbal és 14,9 hónap (95% – os CI, 12,7-16,7) kemoterápiával (P=0,007) (1a.ábra). A teljes túlélési arány 1 év és 2 év után sorrendben 62,6%, illetve 40,0% volt a nivolumab és ipilimumab kombinációval, szemben a kemoterápia 56,2% – ával és 32,8% – ával. A teljes túlélés aránya szignifikánsan magasabb volt a nivolumabot és ipilimumabot kapó betegek között, mint a kemoterápiában részesülők között, de az arányos veszélyekre vonatkozó feltételezés nem teljesült. A halálozás relatív hazárdja 0,79 (97.72% – os konfidencia intervallum, 0,65 – 0,96) (S2 táblázat) a haszon átfogó becslését tartalmazza, és a görbék alakjának összefüggésében kell értelmezni, amelyeket a kemoterápiával járó átmeneti kezdeti túlélési előny, majd a nivolumab és ipilimumab kombinációval történő hosszú távú előny jellemez. A teljes túlélés a legtöbb alcsoportban a nivolumab és az ipilimumab kombinációját részesítette előnyben (1b.ábra); a kivételek a májmetasztázisban szenvedő betegek és azok voltak, akik soha nem dohányoztak. A progressziómentes túlélés elemzésének eredményei szintén kedveztek a nivolumab plusz ipilimumab a kemoterápiával szemben (ábra. S3).

2. ábra.2. ábra. Teljes túlélés azoknál a betegeknél, akiknél a Tumor PD-L1 expressziós szintje kevesebb, mint 1%, és az összes betegnél.

látható a teljes túlélés medián időtartama a nivolumabot és ipilimumabot kapó csoportban, valamint a kemoterápiát kapó csoportban azoknál a betegeknél, akiknél a tumor PD-L1 expressziós szintje kevesebb, mint 1% volt (a Panel), valamint a teljes populációban (B Panel). Szintén látható az 1 éves és 2 éves túlélési arány a két csoportban.

a nivolumab és az ipilimumab kombinációját a kemoterápiával összehasonlítva tovább értékeltük egy előre meghatározott leíró analízisben, olyan betegeknél, akiknél a PD-L1 expressziós szint kevesebb, mint 1% volt, és az összes vizsgált betegnél. Azoknál a betegeknél, akiknél a PD-L1 expressziós szint kevesebb, mint 1% volt, a teljes túlélés medián időtartama hosszabb volt nivolumab és ipilimumab mellett (17,2 hónap; 95% – os CI, 12,8-22,0), mint kemoterápiával (12,2 hónap; 95% – os CI, 9,2-14,3), a halálozási relatív hazárd 0,62 (95% – os CI, 0,48-0,78) (2a.ábra). Ez az előny a legtöbb alcsoportban megfigyelhető volt (ábra. S4). A 2 éves teljes túlélési arány 40,4% volt a nivolumab plusz ipilimumab és 23,0% a kemoterápia esetében.

az összes vizsgált beteg között, függetlenül a PD-L1 expressziós szinttől, a teljes túlélés medián időtartama és aránya magasabb volt a nivolumabot és ipilimumabot kapó betegek között, mint a kemoterápiában részesülők között, sorrendben 17,1 hónap (95% – os CI, 15,2-19,9), illetve 13,9 hónap (95% – os CI, 12,2-15,1), a teljes túlélés aránya pedig 40,1%, illetve 29,7% volt, 2 Évek (2B. ábra); a teljes túlélési előny a legtöbb alcsoportban konzisztens volt (ábra. S5). A nivolumab és az ipilimumab alkalmazásának előnyei a progressziómentes túlélés, az objektív válaszarány és a válasz időtartama tekintetében is megfigyelhetők voltak azoknál a betegeknél, akiknél a PD-L1 expressziós szint kevesebb, mint 1%, valamint az összes vizsgált betegnél (ábra. S6 és S7 és S9 táblázat).

másodlagos végpontok a hierarchikus vizsgálat során

a nivolumab plusz Ipilimumab hatásossága a nivolumab monoterápiával és a nivolumab plusz kemoterápiával összehasonlítva

az ipilimumab hozzájárulását a nivolumab plusz ipilimumab és a nivolumab monoterápia összehasonlításában értékelték olyan betegeknél, akiknél a PD-L1 expressziós szintje legalább 1% volt (ábra. S3) és azokban, akiknek PD-L1 expressziós szintje legalább 50% (ábra. S9 és S9 táblázat). Azoknál a betegeknél, akiknél a PD-L1 expressziós szint 1% vagy annál nagyobb, a teljes túlélés aránya 2 év alatt 40 volt.0% nivolumab plusz ipilimumab és 36,2% nivolumab monoterápia esetén. Azoknál a betegeknél, akiknél a PD-L1 expressziós szintje 50% vagy annál magasabb volt, a 2 éves teljes túlélési arány sorrendben 48,1%, illetve 41,9% volt. A nivolumab és ipilimumab kombinációjára teljes választ mutató betegek aránya a nivolumab monoterápiával összehasonlítva sorrendben 5,8%, illetve 3,0% volt azon betegek között, akiknél a PD-L1 expressziós szint legalább 1%, illetve 8,8%, illetve 4,7% volt, azon betegek között, akiknél a PD-L1 expressziós szint legalább 50% volt. A válasz medián időtartama 23,2 hónap volt (95% – os CI, 15,2-32.2) nivolumab plusz ipilimumab és 15,5 hónap (95%-os CI, 12,7-23,5) nivolumab monoterápia esetén azoknál a betegeknél, akiknél a PD-L1 expressziós szint legalább 1%; azoknál, akiknél a PD-L1 expressziós szint legalább 50% volt, a válasz medián időtartama sorrendben 31,8 hónap (95% – os CI, 18,7-nem érte el) és 17,5 hónap (95% – os CI, 13,5-31,0) volt.

értékeltük a nivolumab plusz ipilimumab előnyeit a nivolumab plusz kemoterápiával összehasonlítva olyan betegeknél, akiknél a PD-L1 expressziós szintje kevesebb, mint 1% (ábra. S6). Az objektív válaszadási arány 27 volt.3% nivolumab plusz ipilimumab és 37,9% nivolumab plusz kemoterápia esetén. 2 éves korban a teljes túlélési arány 40,4%, illetve 34,7% volt. A válasz medián időtartama hosszabb volt nivolumab plusz ipilimumab esetén, mint a nivolumab plusz kemoterápia esetén (18,0 hónap vs.8,3 hónap).

A PD-L1 expresszió és a Tumor mutációs terhelésének hatása

3. ábra.3.ábra. A halál kockázata a Tumor PD-L1 expressziós szintje és a Tumor mutációs terhelése szerint.

látható a halálozás kockázata azoknál a betegeknél, akik nivolumabot és ipilimumabot kaptak, valamint azoknál, akik kemoterápiát kaptak a tumor PD-L1 expressziós szintje, tumor mutációs (Mut) terhelése, vagy mindkettő előre meghatározott randomizált csoportokban vagy feltáró csoportokban. Az 1%-os vagy annál nagyobb PD-L1 expressziós szinttel rendelkező csoport relatív hazárdját 97,72% – os konfidencia intervallummal, a rétegzett relatív hazárdot az összes betegre, valamint azokra, akiknél a PD-L1 expressziós szint legalább 1% – os.

a nivolumab és ipilimumab teljes túlélésre gyakorolt kedvező hatását figyelték meg a kemoterápiához képest, függetlenül a PD-L1 expressziós szint alcsoportjától. Az anti-PD–1 monoterápia kiválasztásához jelenleg használt további PD-L1 expressziós küszöbértékek feltáró elemzése több változó előnyt mutatott (3.ábra). A 679 beteg közül (58.2%), akiknél a tumor mutációs terhelését értékelték, hasonló mértékű teljes túlélési előnyt figyeltek meg azoknál a betegeknél, akik nivolumabot és ipilimumabot kaptak, függetlenül attól, hogy magas tumormutációs terheléssel vagy alacsony tumormutációs terheléssel rendelkeztek (60 vs. <10 mutáció megabázisonként), annak ellenére, hogy a magas tumormutációs terhelésű betegeknél a progressziómentes túlélés javulását figyelték meg.11

a két kulcsfontosságú biomarkerrel (PD-L1 expressziós szint és tumor mutációs terhelés) kombinálva nem azonosítottak olyan alcsoportot, amely a nivolumab és ipilimumab kemoterápiával szembeni előnyeinek nagyobb nagyságrendjét mutatta volna, bár a mintaméretek ezekben az elemzésekben szerényebbé váltak. Például a nivolumab és ipilimumab teljes túlélési előnye a kemoterápiával összehasonlítva a magas PD-L1 expressziós szinttel (50%) és magas tumormutációs terheléssel rendelkező betegeknél hasonló volt az alacsony PD-L1 expressziós szinttel (<1%) és alacsony tumormutációs terheléssel rendelkező betegeknél (3.ábra és ábra. S10).

biztonság

2.táblázat.2.táblázat. A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a nivolumab és Ipilimumab kombinációban vagy kemoterápiában részesülő valamennyi betegnél.

a nivolumab plusz ipilimumabot vagy kemoterápiát kapó betegek nemkívánatos eseményeire vonatkozó adatokat a 2.táblázat tartalmazza. A 3.vagy 4. fokozatú nemkívánatos események gyakorisága, amelyekről a vizsgáló megállapította, hogy összefüggenek a vizsgálati kezeléssel, hasonló volt a nivolumabot és ipilimumabot kapó csoportban és a kemoterápiás csoportban (32,8% vs. 36,0%). A kezeléssel összefüggő, bármilyen súlyosságú súlyos nemkívánatos események gyakoribbak voltak a nivolumab és ipilimumab kombinációval, mint a kemoterápiával (24,5% vs.13,9%), valamint a kezelés abbahagyásához vezető, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (18,1% vs. 9).1%). A nivolumabot és ipilimumabot kapó csoportban a kezeléssel összefüggő, bármilyen fokozatú, lehetséges immunológiai okokkal járó leggyakoribb nemkívánatos események a bőrreakciók (a betegek 34,0%-ánál) és az endokrin események (23,8% – ánál) voltak (S10.táblázat). A kezeléssel összefüggő halálesetek 8 olyan betegnél fordultak elő, akik nivolumabot és ipilimumabot kaptak, és 6 olyan betegnél, akik kemoterápiában részesültek (2.táblázat). A PD-L1 expressziós szint szerinti nivolumab plusz ipilimumab és kemoterápia mellékhatásai hasonlóak voltak a teljes populációban megfigyelt mellékhatásokhoz (S11 táblázat), összhangban voltak a korábbi vizsgálatokban tapasztaltakkal (10., 11.), és az előfordulási gyakoriság nem nőtt a hosszabb követés során.11

a nivolumab monoterápiával kezelt 391 beteg közül, akiknél a PD-L1 expressziós szintje legalább 1% volt, a kezeléssel összefüggő 3.vagy 4. fokozatú nemkívánatos események 76 betegnél fordultak elő (19.4%), és a kezeléssel összefüggő, bármilyen súlyosságú nemkívánatos események 48 betegnél (12, 3%) a kezelés megszakítását eredményezték. Két kezeléssel összefüggő haláleset fordult elő a nivolumab monoterápiás csoportban.

azoknál a betegeknél, akiknél a PD-L1 expressziós szintje kevesebb, mint 1%, kevesebb 3.vagy 4. fokozatú kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt vagy súlyos nemkívánatos eseményt jelentettek a nivolumab és ipilimumab kombinációval (27,0% nemkívánatos eseményekkel és 16,2% súlyos nemkívánatos eseményekkel), mint a nivolumab és kemoterápia kombinációjával (sorrendben 55,8% és 19,2%). Ebben az alcsoportban 3 kezeléssel összefüggő haláleset fordult elő abban a csoportban, amely nivolumabot és ipilimumabot kapott, 4 pedig abban a csoportban, amely nivolumabot és kemoterápiát kapott.