mi a sejtvándorlás és mi a fiziológiai jelentősége?
a Sejtmigráció egyetlen sejt vagy sejtcsoport irányított mozgása kémiai és/vagy mechanikai jelekre reagálva. Ez egy alapvető sejtes folyamat, amely az egész életen át zajlik, az embrionális fejlődés során kezdődik és halálig tart, és időnként hozzájárulhat a betegség patogén állapotaihoz.
egy fejlődő embrióban a sejtvándorlás a különféle morfogenetikai események mozgatórugója. Például a nagyon korai embriók gasztrulációja során a sejtcsoportok lapként vándorolnak, hogy a három csíraréteget képezzék. Ezt követően a csírarétegek sejtjei különböző célhelyekre vándorolnak, ahol különálló sejtpopulációkra szakosodnak, amelyek az embrió különböző szöveteit vagy szerveit alkotják.
felnőtt szervezetekben a sejtvándorlás olyan létfontosságú sejtfolyamatok során következik be, mint a szövetek megújulása és helyreállítása, ahol a régi vagy sérült sejteket az újonnan képződött sejtek migrációja váltja fel az alatta lévő szövetrétegekből. Az ilyen események elengedhetetlenek a szövetek integritásának és homeosztázisának fenntartásához. A sejtvándorlás szerepet játszik az immunválasz közvetítésében is a fertőzések során, amelyben a véráramban keringő fagocita sejtek, például neutrofilek a fertőzött szövetekbe vándorolnak, és elpusztítják a betolakodó kórokozókat.
míg egyrészt a sejtvándorlás létfontosságú a szövetek egészségének és homeosztázisának fenntartásához, másrészt a nemkívánatos migrációs események számos kóros állapot, például gyulladásos betegségek, rákos megbetegedések stb. Ezért a sejtek migrációjának szigorúan ellenőrzött folyamatnak kell lennie – mind időben, mind térben-a szervezet homeosztatikus állapotának fenntartása érdekében .
A sejtvándorlás mint ciklikus folyamat
egyetlen sejt vagy sejtcsoport migrációját ciklikus folyamatnak tekintjük, amely magában foglalja a sejtek polarizációját a migrációs jelekre adott válaszként, a filopodialis vagy lamellipodiális kiemelkedések kiterjesztését, a sejt és az alatta lévő mátrix közötti adhéziók kialakulását, valamint a sejtek tapadási erőknek az adhéziók által generált tapadási erők eredményeként történő tolását.
A vándorló sejtek polarizációja: az irányított migráció első lépése a sejtek polarizációja, amelynek során a sejt elülső és hátsó része eltérő szerkezetű és molekuláris összetételű. A Rho Gtpázok családja, főként a RAC, a Cdc42 és az Rho, a sejtek polarizációjának egyik legfontosabb szabályozója, mindegyik lokalizált aktivitást mutat a sejtekben . Míg a RAC és a Cdc42 lokalizált aktivitást mutat az elülső élnél, az aktív Rho felhalmozódik a sejt oldalán és hátulján. A Cdc42 szabályozza az MTOC-t is, hogy lokalizálódjon a mag előtt, közelebb az elülső élhez. Ezt a Cdc42 PAR6 effektor közvetíti, amely a “PAR polaritás komplexet a PAR3-mal és az aPKC-vel együtt alkotja; az aPKC az újonnan kialakuló mikrotubulusok tubulin alegységeihez kötődik, és azokat az elülső élhez rögzíti. A mikrotubulusok elülső él felé történő összeszerelése megkönnyíti a rakomány (membrán és fehérjék) szállítását, amelyeket a sejt kiemelkedések kialakulásához használnak .
a kiemelkedések kiterjesztése: egy polarizált sejt elkezdi az aktin alapú kiemelkedéseket az elülső szélén, például lamellipodia vagy filopodia. A lamellipodiák elágazó, dendritikus aktinszálak hálózataként képződnek, ezért képesek a membrán szélesebb szakaszán végignyomni. A Filopodia viszont aktinszálak párhuzamos kötegeként képződik, és elsősorban az extracelluláris környezet fizikai tulajdonságainak érzékelésében játszik szerepet. Ezeknek a kiemelkedéseknek a kialakulását irányító molekuláris mechanizmusok eltérőek; a lamellipodiákat az Arp2/3 komplex fehérjék alkotják, amelyek a már létező szálak oldalához kötődnek, és elindítják az újabb szálak összeszerelését, amelyek a szülőszálból elágaznak. Az Arp2/3 komplex aktivitását a WASP/Wave fehérjecsalád szabályozza, amelyeket viszont a Rho Gtpázok szabályoznak. A filopodiális összeszerelés egy futópados mechanizmuson keresztül történik, amelyben az aktin monomerek az egyik (szöges) véghez kerülnek, a másik (hegyes) végén pedig egyensúlyi állapotban szétszerelhetők. Számos aktinkötő fehérje, például az Ena/Vasp, a fascin, az ADF/cofilin és a capping fehérjék szabályozzák a filopodiális aktin összeszerelésének sebességét .
adhéziók kialakulása: A kiemelkedések kiterjesztését az úgynevezett molekuláris struktúrák összeszerelése kíséri fokális adhéziók amelyek összekapcsolják az aktin citoszkeletont az extracelluláris mátrixszal (ECM). Ezt gyakran az ECM komponensei (ligandumok) és a receptorok (elsősorban integrinek) közötti kölcsönhatások kezdeményezik a sejtfelszínen, amely ezután különálló intracelluláris jelátviteli útvonalakat kapcsol be, és több állványzat, jelátviteli és szabályozó fehérje szekvenciális toborzását okozza a fokális adhéziók helyén.
a fókuszos adhéziók két fontos funkciót töltenek be az élvonalban: mint vontatási helyek, amelyek ellen a sejtek tenziós erőket generálnak, hogy előre tolódjanak, valamint mechanoszenzorok, amelyek információt közvetítenek a mátrix fizikai tulajdonságairól a sejt belsejébe. Feszítő erők keletkeznek a miozin kötegek kölcsönhatása miatt a fokális adhéziós helyeken rögzített aktinszálakkal, valamint a két molekuláris szerelvény közötti kontraktilis aktivitással.
a sejtek migrációs képessége a fokális adhéziók erősségén alapul, amelyet olyan tényezők befolyásolnak, mint a ligandum sűrűsége, a receptor sűrűsége és a ligandum és a receptor közötti affinitás. Például a gyorsan vándorló sejteknek nagyon kevés integrin klaszterük van, ezért ezek a sejtek nagyon kevés, szubmikroszkópos adhéziót képeznek. Az egyenletesen elosztott integrin-klaszterekkel rendelkező sejtek kisebb tapadásokat képeznek, úgynevezett fokális komplexeket, amelyek stabilizálják a kiemelkedéseket, de könnyen disszociálhatnak is, ami hatékony migrációhoz vezet. Másrészt az érett fokális adhézióval rendelkező sejtek erősen tapadnak, ezért nem vándorolnak vagy lassan mozognak .
az adhéziók szétszerelése: az adhéziós szétszerelés mind a vándorló sejtek elülső szélén, mind hátulján történik. Az elülső élnél a kiemelkedés alján lévő régebbi tapadások általában szétszednek;némelyikük azonban nem, hanem érettebb molekuláris egységekké nő. Az elülső adhéziók szétszerelését olyan kinázok szabályozzák, mint a =FAK és az Src, valamint a foszfatázok . Ezen a területen számos tanulmány vezetett az Src/FAK által közvetített jelátviteli útvonal modelljéhez, amelyben ezeknek a kinázoknak az aktív formái a Rac és az Erk aktiválódásához vezetnek. A végső válasz az adhéziók forgalma az aktiválási jelekre adott válaszként. A hátsó adhéziós forgalom elengedhetetlen a farok visszahúzódásához és a sejtek elülső kiemelkedéséhez, és főként a miozin II-függő aktinszál kontraktilitása szabályozza . Ezenkívül ismert, hogy az intracelluláris kalciumszint kulcsszerepet játszik ennek a szubcelluláris eseménynek a szabályozásában .
