mik azok a kriopirinnel összefüggő periodikus szindrómák?

a Kriopirin-asszociált periodikus szindróma vagy szindrómák (CAPS), más néven kriopirinopátiák, genetikai autoinflammatorikus szindrómák, amelyeket a kriopirin fehérjét befolyásoló ‘funkciónövekedés’ mutációk határoznak meg.

három különböző klinikai szindrómát ismerünk fel a CAPS-en belül.

• familiáris hideg autoinflammatorikus szindróma (FCAS)
• Muckle-Wells szindróma (MWS)
• újszülöttkori multisystem gyulladásos betegség/krónikus infantilis neurológiai, bőr-és ízületi szindróma (NOMID/Cinca)

a legenyhébb forma az FCAS, és a legsúlyosabb forma, NOMID / Cinca, gyakran halálos kimenetelű. A klinikai átfedés ma már elismert, ami arra utal, hogy ezek a betegség folytonossága.

a Schnitzler-szindróma egyes esetei szintén ebbe a kategóriába tartozhatnak.

ki kap kriopirinnel összefüggő periodikus szindrómákat és miért?

a Kriopirinnel összefüggő periodikus szindrómák mind autoszomális domináns genetikai állapotok, vagyis a kóros génnek csak egy példánya szükséges a klinikai szindróma kialakulásához. Az FCAS és a Muckle-Wells szindróma általában családias, egy érintett szülőtől örökölt. A NOMID / CINCA spontán mutációként jelenik meg, mivel súlyos fogyatékosságot okoz, és gyakran halálos a felnőtt élet előtt.

Az átfedési jellemzőkkel rendelkező betegekről egyre gyakrabban számoltak be:

• az FCAS és az MWD között
• az MWD és az enyhe NOMID/CINCA között
• , de nem az FCAS vagy az MWS és a súlyos NOMID / CINCA között.

példák: hidegérzékenység, gyakori fejfájás vagy tünetmentes papillaödéma (duzzanat a szem hátsó részén) MWD-ben vagy süketség FCAS-ban. Még az egy családon belül is, a tagokat a klinikai jellemzők alapján különböző szindrómáknak lehet besorolni.

molekuláris biológia és genetika

mindhárom állapotot ugyanazon gén, az NLRP3 mutációja okozza, amely az 1-es kromoszómán található (1q44). Körülbelül 100 különböző mutációt, többnyire missense mutációkat azonosítottak ennek a génnek a 3. exonjában kriopirinnel összefüggő periodikus szindrómákban szenvedő betegeknél. Ritkán missense mutációkat azonosítottak a 4.és 6. exonban. Y570c, Y570F, F309S, F523L csak súlyos NOMID/CINCA-ban számoltak be. R260W, V198M, V262G, D303N) több klinikai képen is azonosították, még egy családon belül is. Ez arra utal, hogy lehetnek további hatások, akár genetikai, akár környezeti, amelyek befolyásolják a klinikai megjelenést. Tünetmentes hordozókat is észleltek, főleg az érintett családokban.

az NLRP3 gén különösen a fehérvérsejtekben (különösen a neutrofilekben) és a kondrocitákban (porcsejtekben) expresszálódik. Kódolja a kriopirint, a gyulladás kialakulásában részt vevő fehérjét. A gyulladások a sejtekben található fehérje komplexek. Fontosak a veleszületett immunrendszerben. A kriopirin betegséghez kapcsolódó változásai egy olyan szabályozási lépés elvesztését eredményezik, amely lehetővé teszi a kaszpáz-1 fokozott aktiválódását, és ezáltal az interleukin (IL)-1 fokozott aktiválódását. Az aktivált IL-1 ONS a gyulladásos kaszkád erős stimulátora. Az nlrp3 gén kondrocitákban történő expressziója fontos lehet az fcas és MWS ízületi fájdalom/duzzanat, valamint a NOMID/CINCA csontos túlnövekedése szempontjából. Úgy tűnik, hogy ez utóbbi nem reagál az IL-1 receptor blokádra. A kondrocitákban történő expresszió szintén szerepet játszhat a szenzorineurális süketség kialakulásában az MWS-ben és a NOMID/Cinca-ban.

az a mechanizmus, amellyel a hideg kiváltja a támadásokat az FCA-kban, továbbra sem ismert.

a klinikailag tipikus CAPS nem minden esetben azonosítottak nlrp3 génmutációt, különösen a NOMID/CINCA formát. Szomatikus mutációk, a magzati fejlődés során előforduló génmutációk, kimutatták, hogy kis számú látszólag mutáció-negatív esetet magyaráznak. Az NLRP3 mutációt ezután a perifériás vér sejtjeinek csak egy százalékában detektálják. Az ilyen tesztelés nehéz, és jelenleg csak kutatási környezetben történik.

melyek a kriopirinnel összefüggő periodikus szindrómák klinikai jellemzői?

e három állapot közös klinikai jellemzői időszakos vagy visszatérő rohamok, amelyek magukban foglalják:

• láz
• Urticaria-szerű kiütés (lásd alább)
• ízületi fájdalom (arthralgia)
• Conjunctivitis.

ezenkívül minden szindrómának saját megkülönböztető klinikai jellemzői vannak (lásd egy adott szindróma leírását).

milyen jellemzői vannak a bőrkiütésnek?

Az urticaria-szerű kiütés klinikailag és szövettanilag a kriopirinnel összefüggő periodikus szindrómák minden formájában azonos. Jellemző:

• ez általában a szindróma első jele.
• születéskor vagy röviddel azután, vagy korai csecsemőkorban alakul ki.
• vándorló — vagyis a bőrelváltozások mozognak.
• maculopapularis vagy urticaria-szerű megjelenés fordulhat elő.
• a tünetek általában atipikusak a csalánkiütésnél, szúrással, égéssel, melegséggel és/vagy szorítással, nem pedig viszketéssel.
• a sérülések kevesebb, mint 24 órán át tartanak.
• gyakran napi mintát mutatnak, este rosszabbak.
• az intenzitás betegenként és epizódonként változik.

Kriopirinnel összefüggő periodikus szindróma kiütés

hogyan diagnosztizálják a kriopirinnel összefüggő periodikus szindrómákat?

a kriopirin-asszociált periodikus szindróma diagnózisát mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél visszatérő láz, bőrkiütés, ízületi fájdalom és szemgyulladás jelentkezik, fertőzésre vagy autoimmun betegségre utaló jelek nélkül. Bár ezek mind autoszomális domináns állapotok, a pozitív családi anamnézis nem mindig váltható ki.

a kriopirinnel összefüggő periodikus szindróma diagnosztizálásának késése gyakori, mivel minden forma ritka. A vírusfertőzések és allergiák kezdeti diagnózisát általában figyelembe veszik. A diagnózis és így a kezelés késleltetése interleukin-1 által kiváltott szervkárosodást okozhat, mint például süketség és amyloidosis.

a vér akut fázisú reagensei, mint például az eritrocita ülepedési sebesség (ESR), a C-reaktív fehérje (CRP) és a szérum amiloid A (SAA), jelentősen megemelkednek, még akkor is, ha a beteg jól van az epizódok között. Krónikus betegség anémiája és a fehérvérsejtek, különösen a neutrofilek számának növekedése észlelhető.

Az urticaria-szerű kiütésből származó bőrbiopszia a kriopirinnel összefüggő periodikus szindróma diagnózisára utalhat, mivel perivaszkuláris és néha peri-eccrin (a verejtékmirigy körül) neutrofil infiltrátumot mutat a retikuláris dermisben, hízósejtek vagy vasculitis nélkül. Ez teljesen különbözik a normál csalánkiütéstől (csalánkiütés).

kereskedelmi teszt áll rendelkezésre az NLRP3 gén 3.exonjának szekvenálására. Ez a legtöbb, de nem az összes ismert mutációt észleli, amelyek a kriopirinnel összefüggő periodikus szindrómákhoz kapcsolódnak.

mi a kriopirinnel összefüggő periodikus szindrómák kezelése?

A három klinikai tünetegyüttes nagyon jól reagál az interleukin-1 antagonista terápiára, mint például az anakinra, a rilonacept és a kanakinumab. Minden CAPS-beteg reagál, feltéve, hogy elegendő adagot adnak be.

Anakinra

az anakinra, az IL-1 receptor antagonista biológiai szer drámai hatékonyságát számos nagy klinikai vizsgálatban igazolták, amelyekben sok kriopirinnel összefüggő periodikus szindrómában szenvedő beteg vett részt. Naponta subcutan injekció formájában adják be, és a helyi injekciós reakciók (viszketés, duzzanat, bőrpír) a leggyakoribb mellékhatások. Az Anakinra a NOMID/CINCA ellátásának standardja, amelyet az FDA 2013-ban jóváhagyott erre a javallatra. A dózistartomány változó: 0,5-1,5 mg/ttkg/nap FCAS esetén, legfeljebb 3,5 mg/ttkg/nap MWS esetén és legfeljebb 10 mg/ttkg/nap súlyos NOMID/Cinca esetén csecsemőknél.

megjegyzés: az anakinra nincs bejegyezve vagy támogatva Új-Zélandon (2011.március). Más országokban, mint például az USA-ban és Európában, regisztrált indikációja a rheumatoid arthritis.

Rilonacept

a Rilonacept volt az első FDA által jóváhagyott CAPS terápia. 2008-ban jóváhagyták az FCAS és MWS felnőttek és 12 éves kortól gyermekek számára. A Rilonacept egy dimer fúziós fehérje, amely az interleukin-1 receptor kiegészítő fehérjéhez és az IL-1 1-es típusú receptorhoz kötődik. Hetente, subcutan injekció formájában adják be. A klinikai vizsgálatok során enyhe vagy közepes súlyosságú mellékhatásokat jelentettek, beleértve az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat, felső légúti fertőzéseket, fejfájást, ízületi fájdalmat és hasmenést. Két halálesetet jelentettek a CAPS rilonacept-kezelése során: egyet pneumococcus meningitisből, a másikat koszorúér-betegségből.

Canakinumab

a Canakinumabot az FDA is jóváhagyta (2009) az FCA-k és az MWS számára, és 4 éves kortól engedélyezték. Európában a sapkák minden formájára jóváhagyták. A kanakinumab egy teljesen humanizált monoklonális antitest, amely kifejezetten az IL-1 ellen irányul. Szubkután injekció formájában adják be 8 hetente. Egy 35 CAPS-beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a nasopharyngitis, rhinitis, hányinger, hasmenés és vertigo voltak. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciókról nem számoltak be. A vizsgálatok során két súlyos nemkívánatos eseményről számoltak be: akut zugú glaucomával járó vertigo és visszatérő alsó húgyúti fertőzés szepszissel. Vertigo alakulhat gyakrabban betegeknél a sensorineurális süketség társított bizonyos formái CAPS.

az injekció beadását követő órákon vagy napokon belül drámai válasz figyelhető meg a napi tünetekre (láz, kiütés, fejfájás, ízületi fájdalom, kötőhártya-gyulladás) és a vér akut fázisú reagenseire. Néhány halláskárosodásban, látásvesztésben, amyloidosisban (vesebetegségben), növekedési retardációban szenvedő beteg esetében a hosszú távú szövődmények javulásáról is beszámoltak, de a súlyos NOMID/CINCA-ban észlelt csontrendellenességek vagy meglévő mentális retardáció nem. Bizonyíték van arra, hogy a kezelés megkezdése nagyon fiatal gyermekeknél megelőzheti vagy minimalizálhatja a hosszú távú neurológiai fogyatékosságot.

javasolt, hogy a hosszú hatású anti-IL-1 szereket nagyon fiatal gyermekeknél antibiotikum-profilaxissal és Streptococcus pneumoniae és Haemophilus influenzae elleni immunizálással együtt alkalmazzák a splenectomia utáni kezeléshez hasonlóan.

Az IL-1beta hatását blokkoló kezelések drámai hatással voltak az ilyen ritka kriopirinnel összefüggő periodikus szindrómákban szenvedők életminőségére.