a rákterápia úgy fejlődött, hogy stratégiailag integrálja a különféle kezelési módokat a gyógyulás esélyének optimalizálása érdekében. A műtétet és a sugárterápiát a lokoregionális kontroll elérésére használják, míg a szisztémás terápiákat (kemoterápia, endokrin terápia, molekulárisan célzott terápiák és kiegészítő terápiák (biszfoszfonátok)) a diffúz betegség (hematológiai malignus daganatok) vagy az elsődleges helyen (szilárd daganatokban) túlterjedt betegség kezelésére használják. A rák különböző terápiáinak kombinációja trenddé vált, nemcsak a különböző típusú terápiák, hanem a kiegészítő mechanizmusokkal rendelkező több gyógyszer között is. És ezek a kombinációk jobb hatással vannak az ötéves túlélési arányra és késleltetik a tumor visszaesését.
Kemoterápiaszerkesztés
az 1900-as évek elején a híres német kémikus, Paul Ehrlich elkezdte kifejleszteni a fertőző betegségek kezelésére szolgáló gyógyszereket. Ő volt az, aki megalkotta a “kemoterápia” kifejezést, és úgy határozta meg, mint a vegyi anyagok használatát a betegségek kezelésére, ő volt az első ember, aki dokumentálta az állatmodellek hatékonyságát egy sor vegyi anyag szűrésére a betegségek elleni potenciális aktivitásuk szempontjából, olyan eredmény, amely jelentős következményekkel járt a rákgyógyszerek fejlesztésében. A második világháború alatt egy nemzeti gyógyszerfejlesztési program jelent meg rák kemoterápiás nemzeti szolgáltató központ. És jó példák az akut gyermekkori leukémia és az előrehaladott Hodgkin-kór gyógyítására arra ösztönözték az embereket, hogy több olyan vegyszert szűrjenek le, amelyek daganatellenes tevékenységet folytatnak. Feltéve, hogy sokféle daganatellenes vegyi anyag létezik, az emberek különböző gyógyszerek koktélját kezdték használni, és meglepő módon azt találták, hogy jobb eredmény lesz. Kezdetben az emberek még csak nem is gondoltak arra, hogy a rákos sejteket vegyi anyagok ölhetik meg, nem is beszélve a rákspecifikus terápiákról.
Immunterápiaszerkesztés
ami az immunterápiát illeti, azt már korábban említette James Allison, most a Texasi Egyetem MD Anderson Rákközpontjában Houstonban. Allison megállapította, hogy a CTLA-4 fékezi a T-sejteket, megakadályozva őket abban, hogy teljes immunrohamokat indítsanak. Azon tűnődött, vajon a blokkoló – a CTLA-4 molekula – blokkolása felszabadítja-e az immunrendszert a rák elpusztítására. De abban az időben az emberek különös ötletnek tekintették, és senki sem támogatta őt. De tovább tanulmányozta és egereken igazolta az érvelését. A későbbi klinikai vizsgálatok szerint az anti-CTLA-4 antitest növelheti a metasztatikus melanomában szenvedő betegeket, akik még 4 hónapig éltek, az anti-PD-1 antitest tumorellenes hatást is mutat a klinikai vizsgálatokban. A gazdaszervezet immunrendszerének használata a rák elleni küzdelemben egyre inkább elterjedt ötlet a terápiában. Továbbá, a progresszív daganatok és a gazdaszervezet immunrendszere közötti áthallás több egymásra helyezett mechanizmust eredményez a kiegészítő szabályozásban és az immunválaszban, amelyek a tumorokra adott immunválasz leállítását szolgálják. Különböző immunsejtek, amelyek elősegítik a tumor növekedését és gátolják a tumorhoz kapcsolódó immunválaszokat, beleértve a CD4+CD25+FOXP3+ szabályozó T-sejteket (Tregs), CD4+interleukin-17-termelő T-helper sejteket, mieloid eredetű szuppresszor sejteket (MDSCs) és tumorhoz kapcsolódó makrofágokat (TAMs). A tumor mikrokörnyezet további jellemzői tovább hallgatják a tumorellenes immunválaszt, beleértve a magas szintű szuppresszív intratumorális citokineket (TGF-6, TNF, IL-10), az immunellenőrző molekulák konstitutív vagy indukált expresszióját a tumorsejtek által (PD-L1, B7-H4), és különböző egyéb fenotípusos változásokat, amelyek immunválaszhoz vezetnek (a tumor antigének és más, az antigén feldolgozásához és bemutatásához nélkülözhetetlen molekulák elvesztése).
áthallás a kemoterápia és az immunterápia között
a kemoterápia két fő módon elősegítheti a tumor immunitását: a) a rákos sejtek immunogén sejthalál általi elpusztításának tervezett terápiás hatása révén, valamint B) a tumor mikrokörnyezetében jelen lévő rosszindulatú és normál gazdasejtekre gyakorolt járulékos és nagyrészt fel nem értékelt hatások révén. Számos standard és nagy dózisú kemoterápiás kezelés azonban immunszuppresszív is lehet, akár őszintén kiváltva a lymphopeniát, akár hozzájárulva a limfocita diszfunkcióhoz. Nyilvánvaló, hogy az immunalapú terápiák stratégiai integrálása a szokásos rákkezelési módozatokkal, különösen a kemoterápiás gyógyszerekkel, képes újratervezni az Általános gazdaszervezetet és a helyi tumor mikrokörnyezetet, hogy megzavarja az immuntolerancia és a szuppresszió útjait.
klinikai példákszerkesztés
számos jó példa van. A diffúz nagy-B-sejtes limfómában szenvedő betegek standard kezelése a ciklofoszfamid, a doxorubicin, a vinkrisztin és a prednizon (CHOP). A Rituximab, a CD20 B-sejt antigén elleni kiméra monoklonális antitest terápiás aktivitással rendelkezik diffúz nagy B-sejtes limfómában5. Az emberek bebizonyították, hogy a rituximab hozzáadása a CHOP rendszerhez növeli a teljes válaszarányt, és meghosszabbítja az eseménymentes és a teljes túlélést diffúz nagy B-sejtes lymphomában szenvedő idős betegeknél, a toxicitás klinikailag jelentős növekedése nélkül. A HER2-t túlzottan expresszáló metasztatikus emlőrák esetében a kemoimmunoterápia is jobb hatással van. A HER2 gén, amely a HER2 növekedési faktor receptort kódolja, az emlőrákok 25-30% – ában túlexpresszálódik, növelve a daganat agresszivitását. A trasztuzumab rekombináns monoklonális antitest a HER2 ellen, a klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a trasztuzumab kemoterápiához való hozzáadása a betegség progressziójáig eltelt hosszabb idővel, az objektív válasz magasabb arányával, a válasz hosszabb időtartamával, az 1 éves halálozás alacsonyabb arányával, a hosszabb túléléssel és a halálozás kockázatának 20%-os csökkenésével járt, ami bizonyítja, hogy a trasztuzumab növeli az elsővonalbeli kemoterápia klinikai előnyeit a HER2-t túlzottan expresszáló metasztatikus emlőrákban.
